Tossicità
da chemioterapia: a
cura di: dott. Giampaolo Talamo
29
gennaio 2002 - Roma
INTRODUZIONE
Alcuni pazienti e molte persone normali ritengono
che la chemioterapia costituisca un “veleno”.
In alcuni casi questa convinzione e' fomentata da
finti guaritori che pubblicizzano i loro prodotti alternativi, ma bisogna
ammettere che i farmaci chemioterapici sono tra le medicine più tossiche e
potenzialmente letali di cui si disponga in terapia.
Il problema risiede nel fatto che, in generale, i
farmaci chemioterapici non riescono a distinguere le cellule maligne da quelle
normali, per cui i loro effetti terapeutici spesso non possono essere disgiunti
da quelli tossici.
Gli oncologi cercano di minimizzare i problemi
sfruttando le differenze cinetiche di crescita tra i tessuti normali e quelli
neoplastici (per esempio somministrando alcuni tipi di chemioterapia una volta
al mese, al fine di permettere la rigenerazione dei tessuti normali), ma e'
innegabile che i farmaci antitumorali siano potenzialmente assai pericolosi: per
fare un esempio, una persona che riceve 1000 mg di metotrexato per via
endovenosa e' sicuramente destinata alla morte a causa degli effetti tossici, ma
con adeguati accorgimenti uno specialista oncologo può somministrarne oltre 15
grammi senza che si verifichino seri problemi.
Ecco perché la somministrazione della chemioterapia
deve essere sempre diretta e supervisionata da medici specializzati in questo
settore.
I farmaci chemioterapici possono produrre degli
effetti tossici diversi anche se appartengono ad una stessa classe terapeutica,
a causa di differenze di distribuzione e metabolismo. Prendiamo ad esempio due
alcaloidi della vinca: la vincristina e' altamente tossica per il sistema
nervoso e minimamente tossica per il midollo osseo, mentre la vinorelbina ha
effetti collaterali esattamente opposti.
Anche il profilo di tossicità di uno stesso farmaco
può variare a seconda della modalità di somministrazione: per esempio, la
tossicita' principale della doxorubicina in bolo e' la mielosoppressione, mentre
quella della doxorubicina somministrata in infusione continua per 96 ore e' la
mucosite.
Le condizioni metaboliche del paziente sono assai
importanti, perché possono influire notevolmente sulla tossicità della
chemioterapia: per fare un esempio, nei pazienti con insufficienza epatica la tossicità
degli alcaloidi della vinca e' aumentata, perché questi farmaci sono escreti
dal sistema epatobiliare, mentre la tossicità della ciclofosfamide e'
diminuita, poiché questo farmaco viene convertito nei suoi metaboliti attivi
nel fegato.
Infine bisogna notare che assai spesso i farmaci
chemioterapici vengono somministrati in combinazioni multiple (polichemioterapia),
per cui la tossicità osservata sarà il risultato di un effetto additivo o
sinergistico dei singoli farmaci.
In un altro articolo (''I farmaci chemioterapici'')
ho elencato i principali effetti tossici per ogni singolo farmaco
antineoplastico. In questo articolo invece esporrò gli effetti tossici della
chemioterapia suddividendoli in base all'organo o all'apparato interessato. Mi soffermerò
maggiormente sugli effetti tossici più frequenti ed importanti.
SISTEMA EMATOLOGICO
La maggior parte dei farmaci chemioterapici induce
mielosoppressione, cioè la distruzione delle cellule staminali e progenitrici
contenute nel midollo osseo. In maniera più o meno selettiva, tutte e tre le
linee ematopoietiche sono compromesse: globuli rossi, globuli bianchi e
piastrine. Tuttavia, dato che l’emivita dei neutrofili e' di 6-8 ore, quella
delle piastrine e' di 5-7 giorni, e quella dei globuli rossi e' di 50-65 giorni,
e' intuitivo che la prima manifestazione della chemioterapia e' la neutropenia,
mentre l’anemia e' l’ultima a comparire.
Il periodo di tempo necessario per raggiungere il
nadir (cioe' il punto piu' basso dei valori nel tempo) delle cellule ematiche
dopo la somministrazione della chemioterapia dipende dagli agenti specifici:
-Per la maggior parte dei farmaci antineoplastici,
il nadir si verifica dopo 10 giorni, e il recupero avviene in 3-4 settimane.
-Per melfalan, dacarbazina, procarbazina e busulfano
il nadir si verifica dopo 2-4 settimane, e il recupero avviene in 6 settimane.
-Per le nitrosouree il nadir si verifica in 4-5
settimane, e il recupero avviene in 6-8 settimane.
Come regola generale, una chemioterapia
mielosoppressiva non deve essere somministrata se il numero dei neutrofili e'
< 1.000/mmc oppure le piastrine sono <100.000/mmc.
ANEMIA
La trasfusione di sangue si rende necessaria quando l’emoglobina scende al di
sotto di 8 g/dL.
Al fine di evitare o minimizzare il grado di anemia
dopo la chemioterapia, i pazienti oncologici possono ricevere l’eritropoietina.
Non sempre il meccanismo dell'anemia secondaria alla
chemioterapia consiste nella distruzione dei precursori eritrocitari nel midollo
osseo: per esempio, e' stato dimostrato che la causa principale dell'anemia
dovuta al cisplatino e' la riduzione della produzione di eritropoietina, che
risulta dal danno tubulare renale indotto dal cisplatino.
NEUTROPENIA e FEBBRE NEUTROPENICA
La neutropenia si associa ad un aumentato rischio di
infezioni quando il numero dei granulociti neutrofili (attenzione: non il numero
dei granulociti totali) e' <1.000/mmc.
Gli agenti infettivi responsabili delle febbri
neutropeniche possono essere batteri gram-positivi (stafilococcus aureus,
stafilococcus epidermidis, streptococcus viridans), batteri gram-negativi (pseudomonas
Non sempre le misure preventive e di isolamento
(copricapo, guanti, maschere, ecc.) sono efficaci: nell’80% dei casi, le
infezioni dei pazienti neutropenici insorgono dalla flora endogena del paziente
stesso, in particolare dal tratto gastrointestinale.
La profilassi si avvale dei chinolonici per via
orale (ciprofloxacina 500 mg x 2/die).
La terapia può essere iniziata empiricamente con
tre antibiotici (penicillina antipseudomonica + aminoglicoside + vancomicina)
oppure con una cefalosporina di quarta generazione (cefepime). La durata della
neutropenia viene ridotta dalla somministrazione di G-CSF (granulocyte
colony-stimulating factor).
IMMUNOSOPPRESSIONE
I pazienti sottoposti a chemioterapia possono diventare immunodepressi
non solo
a causa della neutropenia, ma anche per la distruzione dei
linfociti: alcuni
farmaci come gli analoghi sintetici dell'adenosina (pentostatina, fludarabina e
cladribina) hanno un potente effetto linfotossico, e possono indurre uno stato
di immunodepressione cosi’severo che e' sovrapponibile a quello dell'AIDS in
fase terminale.
I pazienti
immunodepressi diventano suscettibili allo sviluppo di un grande varieta' di
infezioni.
PIASTRINOPENIA
Il rischio di emorragie interne od esterne e' trascurabile se il numero delle
piastrine e' > 50.000/mmc. Le trasfusioni piastriniche sono indicate quando
la conta piastrinica e' < 15,000. La piastrinopenia da chemioterapia può
essere trattata con interleukina-11.
MICROANGIOPATIA TROMBOTICA Farmaco maggiormente
responsabile: mitomicina C. La microangiopatia trombotica si manifesta in circa
il 10% dei pazienti trattati con mitomicina C, e la maggior parte dei casi si
verifica quando la dose totale supera i 60 mg.
La microangiopatia trombotica include diverse entità
cliniche: l’anemia emolitica microangiopatica, la porpora trombotica
trombocitopenica, e la sindrome uremico-emolitica (= anemia emolitica
microangiopatica + trombocitopenia + insufficienza renale).
COAGULOPATIA
Farmaco maggiormente responsabile: asparaginasi.
L’asparaginasi fa ridurre la produzione epatica di
diverse proteine coinvolte nella coagulazione, sia fattori procoagulanti (tra
cui la protrombina, i fattori XI, X, IX, VIII, VII, V, e il fibrinogeno) che
anticoagulanti (antitrombina III, proteina C, proteina S). Di conseguenza,
alcuni pazienti (1%) sviluppano una coagulopatia, o sotto forma di eventi
trombotici (trombosi venosa profonda, embolia polmonare), oppure sotto forma di
emorragie (per esempio, ictus emorragici).
LEUCEMIE SECONDARIE
Farmaci maggiormente responsabili: agenti
alchilanti.
Oltre alla mielodisplasia, i farmaci chemioterapici
possono causare lo sviluppo di una vera e propria leucemia. Si tratta in genere
di una leucemia mieloblastica acuta, che insorge dopo 3-5 anni dall’inizio
della chemioterapia (ma si può sviluppare anche dopo 10
anni), e di solito ha
un decorso aggressivo e let
POLMONI
POLMONITE
INTERSTIZIALE / FIBROSI POLMONARE CRONICA
Farmaci maggiormente responsabili: bleomicina,
busulfano, ciclofosfamide,
clorambucile,
melfalan, metotrexato, mitomicina C, nitrosouree.
Il 10% dei pazienti che ricevono una dose cumulativa
totale di bleomicina > 200 u/m2 sviluppa polmonite interstiziale, che con il
tempo progredisce in fibrosi polmonare. Le manifestazioni cliniche sono tosse
secca, dispnea, febbre e rantoli alle basi. Per la diagnosi si può rendere
necessaria la biopsia polmonare.
Per quanto riguarda il busulfano, la fibrosi
polmonare si verifica nel 4% dei pazienti, ma all'esame autoptico le lesioni
polmonari sono rilevabili nel 46% dei casi. L'intervallo tra il trattamento e
l'inizio dei sintomi e' generalmente più lungo rispetto a quello degli altri
farmaci antineoplastici, perché può essere anche di 10 anni. Il rischio di
tossicità polmonare da busulfano aumenta quando la dose cumulativa del farmaco
e' >500 mg.
POLMONITE
ACUTA DA IPERSENSIBILITA'
Farmaci maggiormente responsabili: bleomicina,
metotrexato, procarbazina.
Farmaci maggiormente responsabili: Ara-C,
ciclofosfamide, metotrexato, mitomicina C, teniposide.
VERSAMENTI PLEURICI
Farmaci maggiormente responsabili: bleomicina,
busulfano, ciclofosfamide,
docetaxel, metotrexato, mitomicina C, procarbazina.
La comparsa di un versamento pleurico avviene nel
12% dei pazienti trattati con docetaxel, ed e' dovuto alla ritenzione idrica
associata alla somministrazione di questo farmaco (cosi' come gli edemi
periferici e l'aumento di peso).
CUORE
ARITMIE
Farmaci maggiormente responsabili: antracicline, ciclofosfamide, paclitaxel.
Le aritmie più frequenti in corso di terapia con antracicline sono la
tachicardia sinusale, le tachicardie sopraventricolari e battiti prematuri
atriali o ventricolari; queste aritmie sono generalmente asintomatiche e
transitorie, perché di solito si risolvono nel giro di una settimana.
Sebbene le aritmie si verifichino nel 30-40% dei pazienti trattati con
doxorubicina, quelle pericolose, come la tachicardia ventricolare, sono assai
rare.
Le aritmie indotte dal paclitaxel sono la
bradicardia sinusale, battiti prematuri ventricolari, la tachicardia
ventricolare e vari gradi di blocchi atrioventricolari. L'effetto più frequente
e' una bradicardia asintomatica e transitoria, che si verifica nel 25-30% dei
pazienti trattati.
SCOMPENSO CARDIACO
Farmaci maggiormente responsabili: antracicline,
ciclofosfamide, ifosfamide, mitomicina C,
mitoxantrone.
Con la ciclofosfamide, la cardiotossicita' si
verifica solo con alte dosi (>150 mg/Kg), come quelle usate in corso di
trapianto di midollo; il decorso e' fulminante, con scompenso cardiaco e
pericardite che si sviluppano in 10-14 giorni.
Con la mitomicina C, lo scompenso cardiaco avviene
in circa il 5% dei pazienti trattati, e la sua incidenza aumenta quando la dose
cumulativa e' >300 mg/m2.
Il farmaco antineoplastico più comunemente
associato allo sviluppo di scompenso cardiaco e' la doxorubicina. L'effetto e'
dose-dipendente: l'insufficienza cardiaca si sviluppa nell'1% dei pazienti
trattati con una dose cumulativa di 450 mg/m2, nel 7% con 550 mg/m2, e nel 30%
dei casi se la dose cumulativa e' >550 mg/m2.
La doxorubicina deve essere sospesa se:
-La dose cumulativa e' >550 mg/m2;
-Compare scompenso cardiaco; -Compaiono alterazioni
dell'ECG: tachicardia sinusale, aritmie, depressione del tratto ST,
appiattimento delle onde T, riduzione dei voltaggi; -La frazione di eiezione e'
<45% oppure si riduce di oltre il 10% nel corso della chemioterapia.
La cardiotossicita' da antracicline puo’essere
prevenuta dalla somministrazione di dexrazoxano, che deve essere iniziata quando
la dose cumulativa di doxorubicina e' >300 mg/m2.
ISCHEMIA MIOCARDICA
Farmaci maggiormente responsabili: antracicline,
cisplatino, etoposide, 5-fluorouracile, alcaloidi della vinca.
Gli episodi di angina e infarto miocardico
determinati dal cisplatino sono verosimilmente causati da vasospasmo delle
arterie coronarie, poiche' gli studi angiografici nei pazienti affetti hanno
mostrato delle arterie coronarie pervie e un vasospasmo significativo dopo
iniezione di ergonovina.
PERICARDITE-MIOCARDITE ACUTA
Farmaci maggiormente responsabili: antracicline,
ciclofosfamide (vedi sopra).
APPARATO GASTROINTESTINALE
NAUSEA / VOMITO
Farmaci maggiormente responsabili: antracicline,
ciclofosfamide ad alte dosi, cisplatino, dacarbazina, mecloretamina, nitrosouree.
Il vomito da chemioterapia e' distinto in: a) acuto,
che insorge 1-2 ore dopo la chemioterapia e di solito scompare entro 24 ore; b) subacuto,
che insorge 9-18 ore dopo l'inizio della chemioterapia; c) ritardato, che
insorge 48-72 ore dopo l'inizio della chemioterapia e scompare dopo 1-3 giorni.
Il vomito da chemioterapia e' dovuto alla
stimolazione diretta o indiretta di un centro cerebrale chiamato in inglese
chemoreceptor trigger zone (CTZ), localizzato nell'area postrema, cioè in
corrispondenza del margine caudale del quarto ventricolo. Il neurotrasmettitore
piu' importante nell'attivazione del CTZ e' la serotonina (chiamata anche 5-HT,
da 5-Hydroxy-Tryptamine), ma vi prendono parte anche la dopamina, l'istamina, l'acetilcolina,
l'apomorfina e altri ancora.
Alcuni farmaci chemioterapici inducono vomito non solo stimolando direttamente
il CTZ, ma anche stimolando i nervi afferenti del tratto gastrointestinale: la
distruzione delle cellule enterocromaffini da parte della chemioterapia fa
rilasciare alte quantità di serotonina nella mucosa intestinale, e questa
serotonina va ad attivare i recettori 5-HT3 dei neuroni locali -afferenti
vagali-, che a loro volta stimolano il CTZ.
I farmaci antiemetici utilizzati nei pazienti
sottoposti a chemioterapia appartengono a 5 classi:
1) Antagonisti della serotonina: dolasetron,
granisetron, ondansetron, tropiseton. I loro effetti collaterali più frequenti
sono la costipazione e cefalea lieve.
2) Fenotiazine: clorpromazina, proclorperazina. Esse agiscono come
antagonisti della dopamina, e inibiscono il centro del vomito. I loro effetti
collaterali più importanti sono sedazione, ortostatismo, effetti
anticolinergici e reazioni extrapiramidali (torcicollo, crisi oculogire,
disartria, acatisia, ecc).
3) Metoclopramide. Agisce come antagonista
della dopamina. I suoi effetti collaterali piu' importanti sono sedazione,
diarrea e reazioni extrapiramidali.
4)Corticosteroidi:desametasone, metilprednisolone.
5) Benzodiazepine:lorazepam. Gli effetti
collaterali più importanti sono sedazione e amnesia.
MUCOSITE
La mucosite si sviluppa 2-10 giorni dopo la chemioterapia, e può essere indotta
da moltissimi farmaci antineoplastici. I farmaci maggiormente responsabili sono:
antracicline, Ara-C, cisplatino, etoposide, 5
fluorouracile, metotrexato.
La mucosite consiste in infiammazione della lingua
(glossite), della bocca (stomatite), faringite, esofagite ed enterite (da qui la
diarrea da chemioterapia).
La severità della stomatite, della faringite e dell'esofagite e' variabile: si
va da casi lievi, in cui il paziente ha un lieve eritema e avverte solo un
leggero fastidio quando ingerisce liquidi acidi (come il succo d'arancia), a
casi severi, dove ci sono ulcerazioni estese e il dolore e' così intenso che il
paziente non riesce a mangiare e si rende necessaria l'alimentazione
parenterale.
A parte il dolore locale, che provoca odinofagia e
disfagia, la mucosite e' importante perché la sua presenza favorisce lo
sviluppo di infezioni: infatti la normale barriera protettiva dell'epitelio
orale viene distrutta, e le ulcerazioni che frequentemente accompagnano la
mucosite costituiscono una porta d'ingresso per i microrganismi endogeni. Le
infezioni e sepsi più frequentemente osservate sono quelle da candida, herpes
simplex tipo 1, e vari batteri.
La mucosite da 5-fluorouracile si verifica
soprattutto dopo un'infusione continua per 5 giorni; essa inizia 3-8 giorni dopo
la somministrazione del 5-fluorouracile e dura generalmente 7-12 giorni.
Nel caso del 5-fluorouracile e del metotrexato, la
stomatite può essere prevenuta raccomandando al paziente di succhiare del
ghiaccio durante l'infusione del farmaco. Sono utili anche lavaggi con soda e
clorexidina. I pazienti che ricevono metotrexato a dosi alte devono ricevere
anche la leucovorina.
Il trattamento della mucosite orale consiste in
idratazione adeguata, lavaggi con soda e clorexidina, analgesici locali (per
esempio lidocaina al 2% 10 mL, da sputare dopo 30 secondi), e analgesici per via
sistemica (anche gli oppioidi).
DIARREA
Farmaci maggiormente responsabili: Ara-C, 5-fluorouracile, irinotecan,
metotrexato.
La diarrea e' una manifestazione di mucosite (vedi sopra), ed e' la conseguenza
della distruzione delle cellule epiteliali intestinali da parte dei farmaci
antineoplastici.
La diarrea si verifica in circa l'80% dei pazienti
trattati con irinotecan; se insorge nelle prime 24 ore, bisogna somministrare
atropina 0.5 mg EV, se invece insorge tardivamente, cioè oltre 24 ore dopo la
somministrazione di irinotecan, bisogna somministrare loperamide 4 mg per os,
seguiti da 2 mg ogni 2 ore fino a quando la diarrea si risolve.
I farmaci impiegati nel trattamento della diarrea da
chemioterapia sono la loperamide, il difenossilato, gli oppioidi e la
somatostatina (100-150 mcg SC x 3/die).
ILEO PARALITICO
Farmaci maggiormente responsabili: alcaloidi della
vinca.
I pazienti trattati con vincristina dovrebbero
sempre ricevere dei lassativi.
TIFLITE
La tiflite e' un'enterocolite necrotizzante che si verifica nei pazienti
severamente neutropenici. In assenza dei neutrofili i batteri della normale
flora intestinale riescono ad invadere la mucosa e a distruggere le pareti
intestinali. L'intestino, di solito a livello del cieco e dell'ileo terminale,
e' edematoso e contiene aree di ulcerazione.
Le manifestazioni cliniche della tiflite da neutropenia sono: febbre, dolore
addominale e positività del segno di Blumberg. Il quadro clinico assomiglia a
quello di un'appendicite acuta.
DANNO EPATOCELLULARE
Moltissimi agenti chemioterapici sono in grado di
produrre un danno epatocellulare.
L'epatotossicita' da dacarbazina ha delle caratteristiche peculiari, perché si
tratta di una reazione da ipersensibilita'; l'istologia mostra un infiltrato di
eosinofili nei vasi epatici. Il quadro clinico include ittero, ascite, dolore
addominale alto ed elevazione delle transaminasi.
COLESTASI
Farmaci maggiormente responsabili: busulfano, floxuridina per via endoarteriosa,
6-mercaptopurina.
COLANGITE SCLEROSANTE
Farmaco maggiormente responsabile: floxuridina per
via endoarteriosa.
SINDROME VENO-OCCLUSIVA
Molti agenti chemioterapici possono indurre la
comparsa di una sindrome veno-occlusiva. Questa si verifica soprattutto nei
regimi di condizionamento per il trapianto di midollo.
PANCREATITE
Farmaco maggiormente responsabile: asparaginasi. Un processo pancreatitico e'
documentabile nel 15% dei pazienti trattati con asparaginasi.
REFERENCE
G. Talamo. Pathophysiology of emergency illness due to treatment of cancer. In:
Oncologic Emergencies, edited by Brian Decker Publishing (Cancer Medicine Series),
2002 (in press).
