De Agostini
Professionale - LEGGI D'ITALIA - PARTE A (testo vigente)
Aggiornamento
alla GU 17/04/2001
310. SANITA'
PUBBLICA
F) Specialità
medicinali
D.M. 15 luglio
1997 (1)
Recepimento delle
linee guida dell'Unione europea di buona pratica clinica per la esecuzione
delle
Sperimentazioni
cliniche dei medicinali.
(1) Pubblicato
nella Gazz. Uff. 18 agosto 1997, n. 191, S.O.
Visti i decreti del Ministro della sanità 28
luglio e 25 agosto 1977, pubblicati rispettivamente nella Gazzetta Ufficiale n.
216 del 9 agosto 1977 e n. 238 del 1° settembre 1977;
Visto l'art. 6, comma 1, lettera c) della legge 23
dicembre 1978, n. 833, pubblicata nel supplemento della Gazzetta Ufficiale n.
360 del 28 dicembre 1978;
Visto l'art. 8, comma 11, del decreto legislativo
29 maggio 1991, n. 178, pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n. 139 del 19
giugno 1991;
Visto il decreto 27 aprile 1992 del Ministro della
sanità, pubblicato nel supplemento alla Gazzetta Ufficiale n. 139 del 15 giugno
1992;
Visto l'art. 1, comma c, del decreto del
Presidente della Repubblica del 21 settembre 1994, n. 754, pubblicato nella
Gazzetta Ufficiale n. 15 del 19 gennaio 1995;
Viste le linee guida per le prove cliniche, di cui
al volume III della pubblicazione della Commissione europea «La disciplina
relativa ai medicinali nella Unione europea», 1996, e relativi aggiornamenti;
Visto l'art. 108 del decreto legislativo 17 marzo 1995, n. 230,
pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n. 136 del 13 giugno 1995;
Considerato che nelle more di una specifica normativa
per la sperimentazione clinica dei medicinali, è necessario recepire le linee
guida dell'Unione europea di buona pratica clinica per l'esecuzione delle sperimentazioni
cliniche dei medicinali, adottate dall'Agenzia europea per la valutazione dei
medicinali (EMEA) nella seduta plenaria del Comitato permanente per i
medicinali per uso umano (CPMP) del 17 luglio 1996 di cui al documento E6: Good
Clinical Practice: Consolidated Guideline (CPMP/ICH/135/1995,);
Considerato che nelle more di una specifica normativa
relativa ai comitati etici, è opportuno, limitatamente ai compiti connessi con
le sperimentazioni cliniche dei farmaci, definire le modalità di recepimento
delle citate linee guida in relazione alle attività dei comitati etici;
Decreta:
1. Recepimento delle linee guida dell'U.E. di
buona pratica clinica.
1. Le linee guida di buona pratica clinica
citate in premessa e riportate all'allegato 1 costituiscono le norme tecniche e
procedurali di riferimento per l'effettuazione delle sperimentazioni cliniche e
dei medicinali in Italia.
2. In conformità a quanto previsto al comma 1,
l'allegato 1 al decreto ministeriale 27 aprile 1992 (2),recante «Disposizioni
sulle documentazioni tecniche da presentare a corredo delle domande di
autorizzazione all'immissione in commercio di specialità medicinali per uso
umano, anche in attuazione della direttiva n. 91/507/CEE», è sostituito
dall'allegato 1 al presente decreto.
(2) Riportato al n. F/XXVI.
2. Linee guida europee sulle
sperimentazioni.
1. L'allegato 2 al decreto ministeriale 27
aprile 1992 (2) è sostituito dall'allegato 2 al presente decreto.
2. Le linee guida europee per le prove cliniche
elencate nell'allegato richiamato al comma 1, sono prese in considerazione
anche ai fini della effettuazione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali
non correlate a domanda di autorizzazione alla immissione in commercio.
(2) Riportato al n. F/XXVI.
3. Approvazione delle
sperimentazioni.
1. Fermo restando quanto previsto dalle norme
vigenti in materia di responsabilità dello sperimentatore e dello sponsor nel merito
della sperimentazione e delle sue conseguenze, spetta ai comitati etici
indipendenti di cui all'allegato 1 al presente decreto, secondo le modalità ivi
descritte, di approvare l'esecuzione delle singole sperimentazioni e i relativi
protocolli sperimentali ed i documenti connessi, fatte salve le competenze
attribuite al Ministero della sanità dalla normativa vigente.
2. Al fine di ottenere l'approvazione di cui ai
comma 1, i proponenti le sperimentazioni sono tenuti a sottoporre al comitato
etico competente specifica domanda secondo le modalità previste dall'allegato 1
al presente decreto.
3. Il comitato etico, nell'esame delle domande
di cui al comma 2, si attiene a quanto indicato al riguardo nelle linee guida
richiamate dal presente decreto ed in particolare all'allegato 1, paragrafi 2 e
3.
4. Nessuna sperimentazione clinica dei
medicinali può essere condotta senza l'approvazione del competente comitato
etico di cui al comma 1.
5. In caso di valutazione sfavorevole di una
sperimentazione da parte di un comitato etico, e di una ulteriore nuova domanda
relativa alla stessa sperimentazione, anche se modificata in una o più parti, è
fatto obbligo al richiedente di allegare alla domanda copia/e dell'esito
della/e precedente/i valutazione/i (3).
(3) Comma aggiunto dall'art. 10, D.M. 18 marzo
1998, riportato alla voce Ministero della sanità.
4. Istituzione dei comitati
etici e comitati di riferimento.
1. I comitati etici indipendenti per la
valutazione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali, sono istituiti
secondo le indicazioni e nel rispetto dei requisiti minimi di cui al paragrafo
3 dell'allegato 1 al presente decreto, dall'organo di amministrazione delle
strutture sanitarie che intendono eseguire sperimentazioni cliniche dei
medicinali.
2. Le strutture che sono prive di comitati con
le caratteristiche di cui al richiamato paragrafo 3 dell'allegato 1, possono
eseguire sperimentazioni a seguito dell'approvazione di altro comitato etico
indipendente di riferimento, individuato dalla regione competente per
territorio, purché in conformità a quanto previsto dal presente decreto e
purché istituito ed operante nell'ambito di una struttura pubblica (4).
3. Nel caso di studi multicentrici, il parere
del comitato etico indipendente della struttura alla quale afferisce il
coordinatore della sperimentazione, può essere solo accettato ovvero rifiutato
in toto dai comitati etici degli altri centri coinvolti nella sperimentazione
stessa.
(4) Comma così modificato dall'art. 10, D.M. 18 marzo
1998, riportato alla voce Ministero della sanità.
5. Norme transitorie.
1. Nei sei mesi successivi alla entrata in
vigore del presente decreto, previa approvazione del comitato etico competente,
è possibile, in caso di documentata impossibilità ad attenersi alle linee guida
di cui all'allegato 1, seguire le precedenti linee guida di buona pratica
clinica pubblicate in allegato al decreto ministeriale 27 aprile 1992 (5) nel
supplemento alla Gazzetta Ufficiale n. 139 del 15 giugno 1992.
2. Il presente decreto entra in vigore il
quindicesimo giorno successivo a quello della sua pubblicazione nella Gazzetta
Ufficiale della Repubblica italiana.
(5)
Riportato al n. F/XXVI.
Segnalibro: comunicato 01/04/1999
Aggiornamento alla GU 25/04/2000
___________________________
310. SANITA' PUBBLICA
D.M. 15 luglio 1997 (1)
LINEE GUIDA PER LA BUONA PRATICA
CLINICA (CPMP/ICH/135/95)
La Buona Pratica Clinica [Good Clinical Practice (GCP)] è uno standard internazionale di
etica e qualità scientifica per progettare, condurre, registrare e relazionare
gli studi clinici che coinvolgano soggetti umani. L'aderenza a questi standard
di GCP garantisce pubblicamente non solo la tutela dei diritti, della sicurezza
e del benessere dei soggetti che partecipano allo studio, in conformità con i
princìpi stabiliti dalla Dichiarazione di Helsinki, ma anche l'attendibilità
dei dati relativi allo studio clinico.
Questa linea guida di Buona Pratica Clinica ha l'obiettivo di
fornire uno standard comune a Unione Europea (UE), Giappone e Stati Uniti per
facilitare la mutua accettazione dei dati clinici da parte delle autorità
regolatorie di queste aree geografiche.
Questa linea guida è stata messa a punto sulla base delle GCP
attualmente adottate da Unione Europea, Giappone e Stati Uniti, oltre che da
Australia, Canada, Paesi Nordici e dall'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS).
Questa linea guida dove essere osservata ogniqualvolta si producano
dati clinici da sottoporre alle autorità regolatorie.
I princìpi stabiliti in questa linea guida possono
essere applicati anche nel caso di altre sperimentazioni cliniche che possano
avere un impatto sulla sicurezza e sul benessere di soggetti umani.
1. GLOSSARIO
1.1 Reazione
Avversa da Farmaci (ADR)
Durante la sperimentazione clinica di un nuovo prodotto
medicinale prima della sua approvazione, oppure
nel caso di suoi nuovi utilizzi, proprio perché non è possibile stabilirne il
dosaggio terapeutico:
Tutte le risposte nocive e non volute ad
un prodotto medicinale correlate ad un qualsiasi dosaggio devono essere
considerate reazioni avverse da farmaci. Per «risposte ad
un prodotto medicinale» si intende che vi sia almeno una possibilità
ragionevole di una correlazione causale tra un prodotto medicinale e un evento
avverso, cioè che tale correlazione non possa essere esclusa.
Per quanto riguarda i prodotti medicinali già in commercio:
una risposta ad un farmaco che sia nociva e non voluta e che si
verifichi ai dosaggi normalmente impiegati nell'uomo per la profilassi,la
diagnosi,o per la terapia di malattie, oppure per modificare funzioni
fisiologiche.
1.2 Evento Avverso (AE)
Qualsiasi episodio sfavorevole di natura medica che si verifichi
in un paziente o in un soggetto partecipante in una sperimentazione clinica al
quale sia stato somministrato un prodotto farmaceutico e che non deve avere
necessariamente una relazione causale con tale trattamento.
Un evento avverso (AE) può quindi essere un qualsiasi
segno (compreso un risultato anomalo di laboratorio), sfavorevole o non voluto,
sintomo oppure una malattia associata all'impiego del prodotto medicinale (in
sperimentazione) per coincidenza temporale, sia essa correlata o meno al prodotto
medicinale (in sperimentazione).
1.3 Emendamento (al protocollo)
Vedi Protocollo (Emendamento al).
1.4 Disposizioni Normative Applicabili
Qualsiasi legge e regolamento che si riferisca alla
effettuazione di studi clinici su prodotti in sperimentazione.
1.5 Approvazione(riferita alla Commissione di
Revisione dell'Istituzione)
Approvazione dell'IRB secondo la quale lo studio clinico è stato
esaminato e può essere effettuato in un centro dell'istituzione nel rispetto
delle limitazioni indicate dall'IRB, dall'istituzione, dalla Buona Pratica
Clinica (GCP) e dalle disposizioni normative applicabili.
1.6 Verifica
Un controllo sistematico ed indipendente delle attività
e dei documenti pertinenti allo studio per determinare se siano state espletate
l'attività relative allo studio, e se i dati siano stati registrati, analizzati
e accuratamente trasmessi in conformità al protocollo, alle Procedure Operative
Standard dello sponsor (Standard Operating Procedures, SOPs), alla Buona
Pratica Clinica (GCP) e alle disposizioni normative applicabili.
1.7 Certificato di Verifica
Dichiarazione rilasciata dal responsabile della verifica che
conferma l'avvenuta verifica.
1.8 Rapporto di Verifica
Una valutazione scritta rilasciata dall'addetto alla verifica dello
sponsor dei risultati della verifica.
1.9 Percorso di verifica
Documentazione che permette di ricostruire il corso dei fatti.
1.10 Occultamento/Mascheramento
Una procedura in base alla quale una o più parti coinvolte nello
studio vengono tenute all'oscuro di quale sia il trattamento assegnato.
La modalità in «singolo cieco» solitamente prevede che
l'assegnazione del trattamento non sia nota al/i soggetto/i mentre quella in
doppio cieco di solito prevede che l'assegnazione del trattamento non sia noto
a soggetto/i, sperimentatore/i, addetti al monitoraggio, e, in alcuni casi,
anche a coloro che analizzano i dati.
1.11 Scheda Raccolta Dati (CRF)
Un documento su supporto cartaceo, ottico, oppure elettronico
progettato per registrare tutte le informazioni richieste dal protocollo che
devono essere riferite allo sponsor relativamente a ciascun partecipante allo
studio.
1.12 Sperimentazione
Clinica/Studio
Ogni sperimentazione su soggetti umani intesa ad identificare o
verificare gli effetti clinici, farmacologici e/o altri effetti farmacodinamici
di un prodotto/i in sperimentazione; e/o identificare ogni reazione avversa ad
un prodotto/i in sperimentazione; e/o studiare l'assorbimento, la
distribuzione, il metabolismo ed l'eliminazione di un prodotto/i in
sperimentazione con l'obiettivo di valutarne sicurezza e/o efficacia. I termini
«sperimentazione clinica», e «studio clinico», sono sinonimi.
1.13 Rapporto su Sperimentazione Clinica/Studio
Una descrizione scritta di una sperimentazione/studio di qualsiasi
agente terapeutico, profilattico o diagnostico condotto su soggetti umani,
nella quale i dati clinici e statistici sono descritti, presentati ed
analizzati in modo da essere pienamente integrati in un unico rapporto.
1.14 Prodotto di Confronto
Prodotto in sperimentazione o già presente sul mercato (cioè,
controllo attivo), oppure placebo, utilizzati come riferimento in uno studio
clinico.
1.15 Conformità (in relazione agli studi)
Aderenza a tutti i requisiti relativi allo studio, alla GCP e alle
disposizioni normative applicabili.
1.16 Confidenzialità
Evitare la divulgazione, se non a persone autorizzate, di
informazioni di proprietà dello sponsor o riguardanti l'identità del soggetto.
1.17 Contratto
Accordo scritto, datato e sottoscritto tra due o più parti nel
quale vengono definiti la distribuzione delle mansioni e degli obblighi con le
eventuali deleghe e, se del caso, gli aspetti finanziari. Il protocollo può
fungere da base per il contratto.
1.18 Comitato di Coordinamento
Un comitato che lo sponsor può istituire per coordinare
l'espletamento di uno studio multicentrico.
1.19 Sperimentatore Coordinatore
Uno sperimentatore a cui viene attribuita la responsabilità del
coordinamento degli sperimentatori nei diversi centri che partecipano ad uno
studio multicentrico.
1.20 Organizzazione di Ricerca a Contratto (CRO)
Una persona o un'organizzazione (commerciale, accademica, o di
altro tipo) con cui lo sponsor ha stipulato un contratto per assolvere ad una o
più mansioni e funzioni dello sponsor relative allo studio.
1.21 Accesso Diretto
Autorizzazione ad esaminare, analizzare, verificare e riprodurre
qualsiasi registrazione e relazione rilevanti per la valutazione di uno studio
clinico.
Coloro (per esempio autorità regolatorie nazionali ed estere,
responsabili del monitoraggio e della verifica) che hanno accesso diretto a
tale documentazione devono prendere ogni ragionevole precauzione per mantenere
riservata l'identità dei soggetti e le informazioni di proprietà dello sponsor,
nel rispetto delle disposizioni normative applicabili.
1.22 Documentazione
Tutti i documenti, in qualsiasi forma (compresi, tra gli altri,
registrazioni scritte, elettroniche, magnetiche e ottiche, scansioni, radiografie
ed elettrocardiogrammi), che descrivono o registrano metodi, conduzione, e/o
risultati di uno studio, i fattori che incidono su di uno studio e le azioni
intraprese.
1.23 Documenti essenziali
Documenti che singolarmente o nel loro insieme consentono di
valutare la conduzione di uno studio e la qualità dei dati prodotti.
1.24 Buona Pratica Clinica (GCP)
Uno standard a cui fare riferimento per la progettazione, la
conduzione, l'esecuzione, il monitoraggio, la verifica, la registrazione, le
analisi ed i rapporti relativi agli studi clinici, che garantisce che i dati ed
i risultati riportati siano attendibili ed accurati, e che siano salvaguardati
i diritti, l'integrità e la riservatezza dei soggetti partecipanti allo studio.
1.25 Comitato Indipendente per il Monitoraggio
dei Dati (IDMC) (Commissione di Monitoraggio dei Dati e della Sicurezza,
Comitato di Monitoraggio, Comitato di Monitoraggio dei Dati)
Un comitato indipendente per il monitoraggio dei dati che può
essere istituito dallo sponsor per valutare ad intervalli l'andamento di uno
studio clinico, i dati di sicurezza, e gli esiti critici di efficacia, e per
indicare allo sponsor l'eventualità di continuare, modificare, oppure
interrompere lo studio.
1.26 Testimone Imparziale
Una persona, che sia indipendente dallo studio, che non possa
essere influenzata in alcun modo dalle persone coinvolte nello studio, che sia
presente alla procedura di ottenimento del consenso informato, se il soggetto o
il rappresentante legalmente riconosciuto del soggetto non siano in grado di
leggere, e che legga il modulo di consenso informato e tutte le altre
informazioni scritte fornite al soggetto.
1.27 Comitato Etico Indipendente (IEC)
Una struttura indipendente (una Commissione o un Comitato di
revisione dell'istituzione, regionale, nazionale o sovranazionale), costituita
da medici e membri non medici con la responsabilità di garantire la tutela dei
diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti coinvolti in uno studio
clinico e di fornire pubblica garanzia di tale protezione.
Tale struttura è responsabile, tra l'altro, di effettuare la
revisione e di dare l'approvazione/il parere favorevole relativamente al
protocollo di studio, alla idoneità del/gli sperimentatore/i, delle strutture,
dei metodi e del materiale da impiegare per ottenere e documentare il consenso
informato dei partecipanti allo studio clinico.
Lo stato legale, la composizione, la funzione, l'operatività e
le disposizioni normative che si riferiscono ai Comitati Etici Indipendenti
possono variare da Paese a Paese, ma devono comunque consentire al Comitato
Etico Indipendente di agire nel rispetto della GCP descritta in questa linea
guida.
___________________________
310. SANITA' PUBBLICA
F) Specialità medicinali
D.M. 15 luglio 1997 (1)
1.28 Consenso Informato
Una procedura mediante la quale un soggetto accetta
volontariamente di partecipare ad un particolare studio clinico, dopo essere
stato informato di tutti gli aspetti dello studio pertinenti alla sua
decisione.
Il consenso informato è documentato mediante un modulo di
consenso informato scritto, firmato e datato.
1.29 Ispezione
L'effettuazione, da parte di una o più autorità regolatorie, di
una revisione ufficiale di documenti, strutture, registrazioni e ogni altra
risorsa considerata dall'autorità stessa collegata allo studio clinico; la
revisione potrà aver luogo nel centro della sperimentazione, presso le
strutture dello sponsor e/o della CRO, oppure in qualsiasi altra sede giudicata
appropriata dalle autorità regolatorie.
1.30 Istituzione (sanitaria)
Ogni ente o struttura pubblici o privati oppure ambulatori
medici o odontoiatrici dove vengono condotti studi clinici.
1.31 Commissione di Revisione dell'Istituzione (IRB)
Una struttura indipendente costituita da medici, scientifici e
non scientifici, responsabili di garantire la tutela dei diritti, della
sicurezza e del benessere dei soggetti che prendono parte ad uno studio
clinico, attraverso, fra l'altro, l'approvazione e la revisione costante del
protocollo dello studio e dei suoi emendamenti, oltre che dei metodi e del
materiale da utilizzare per ottenere e documentare il consenso informato dei
soggetti coinvolti nello studio.
1.32 Rapporto Intermedio sullo Studio Clinico
Un rapporto sui risultati intermedi e valutazione degli stessi
sulla base di analisi effettuate durante il corso dello studio.
1.33 Prodotto in Sperimentazione
Una forma farmaceutica di un principio attivo o placebo che
viene sperimentata oppure impiegata come riferimento in uno studio clinico,
compreso un prodotto autorizzato alla commercializzazione, qualora
esso venga impiegato o formulato o confezionato in modo diverso da quello autorizzato, oppure
qualora venga utilizzato per un'indicazione diversa da quella approvata, o sia impiegato
allo scopo di ottenere ulteriori informazioni su di un uso approvato.
1.34 Sperimentatore
Una persona responsabile della conduzione dello studio clinico
presso un centro di sperimentazione.
Se uno studio viene condotto da un gruppo di persone in un
centro di sperimentazione, lo Sperimentatore è il responsabile del gruppo e può
essere chiamato Sperimentatore principale.
Vedi anche Aiuto-sperimentatore.
1.35 Sperimentatore/Istituzione
Espressione che indica «lo sperimentatore e/o
l'istituzione, ove richiesto dalle disposizioni normative applicabili».
1.36 Dossier per lo Sperimentatore (IB)
Una raccolta di dati clinici e non clinici, relativi al/i
prodotto/i in sperimentazione, pertinenti allo studio del/i prodotto/i in
sperimentazione nell'uomo (vedi 7. Dossier per lo Sperimentatore).
1.37 Rappresentante Legalmente Riconosciuto
Una persona fisica o giuridica o altro organismo autorizzato
dalla legge vigente a fornire il consenso, per conto di un soggetto
potenzialmente arruolabile, di partecipare ad uno studio clinico.
1.38 Monitoraggio
La supervisione dell'andamento di uno studio clinico per
garantire che questo venga effettuato, registrato e relazionato in osservanza
del protocollo, delle Procedure Operative Standard (SOP), della GCP e delle
disposizioni normative applicabili.
1.39 Rapporto di Monitoraggio
Un rapporto scritto inviato dal responsabile del
monitoraggio allo sponsor al termine di ciascuna visita al centro di studio e/o
ogni altra comunicazione collegata allo studio, nel rispetto delle SOP dello
sponsor.
1.40 Studio Multicentrico
Uno studio clinico effettuato seguendo un unico protocollo, ma
in più centri e per questa ragione condotto da più sperimentatori.
1.41 Studio Non Clinico
Studi biomedici non condotti su esseri umani.
1.42 Parere (riferito a Comitato Etico
Indipendente)
Il giudizio e/o i suggerimenti forniti da un Comitato
Etico Indipendente (IEC).
1.43
Documentazione Medica Originale
Vedi Documenti Originali.
1.44 Protocollo
Un documento che descrive l'obiettivo, la progettazione, la
metodologia, le considerazioni statistiche e l'organizzazione di uno studio.
Il protocollo solitamente fornisce anche le informazioni di base
e il razionale di uno studio clinico, che possono essere anche contenuti in
altri documenti a cui fa riferimento il protocollo. Nella presente linea guida,
il termine protocollo indica sia il protocollo che i suoi emendamenti.
1.45 Emendamento al Protocollo
Una descrizione scritta di una o più modifiche apportate ad un
protocollo, o un chiarimento formale allo stesso.
1.46 Assicurazione della Qualità (QA)
Tutte quelle azioni pianificate e sistematiche che vengono
predisposte per garantire che lo studio sia condotto e che i dati siano
prodotti, documentati (registrati), e comunicati nel rispetto della GCP e delle
disposizioni normative applicabili.
1.47 Controllo di Qualità (QC)
Le tecniche e le attività operative realizzate nell'ambito del
sistema di assicurazione della qualità per verificare che vengano rispettati i
requisiti di qualità nelle attività relative allo studio.
1.48 Randomizzazione
La procedura secondo la quale ciascun soggetto dello studio
viene assegnato ad un gruppo di trattamento o di controllo, impiegando un
elemento di casualità per determinare l'assegnazione allo scopo di ridurre i
pregiudizi.
1.49 Autorità Regolatorie
Organismi che hanno il potere di emanare disposizioni normative.
Nella presente linea guida il termine Autorità Regolatorie si
riferisce anche alle autorità che effettuano una revisione dei dati clinici
dello studio e coloro che eseguono ispezioni (vedi 1.29).
Talvolta ci si riferisce a questi organismi come autorità
competenti.
1.50 Evento Avverso Serio (SAE) o Reazione
Avversa Seria da Farmaci (Serious ADR)
Qualsiasi manifestazione clinica sfavorevole che a qualsiasi
dosaggio:
sia fatale,metta in pericolo di vita,richieda il ricovero in
ospedale oppure il suo prolungamento,porti ad invalidità/incapacità persistente
o significativa,oppure sia un'anomalia congenita/un difetto alla nascita.
1.51 Dati Originali
Tutte le informazioni contenute nelle registrazioni originali e
nelle copie certificate delle registrazioni originali di referti clinici,
osservazioni, o altre attività in uno studio clinico necessarie per la
ricostruzione e la valutazione dello studio stesso. I dati originali sono
contenuti nei documenti originali (registrazioni originali o copie
certificate).
1.52 Documenti Originali
Documenti, dati e registrazioni originali (ad esempio, cartelle
ospedaliere, registri clinici ed amministrativi, note di laboratorio,
memoranda, diari dei soggetti o schede di valutazione, registrazioni della
distribuzione del farmaco, dati registrati mediante strumentazione
automatizzata, copie o trascrizioni certificate dopo verifica della loro
aderenza all'originale, microfiches, negativi di fotografie, microfilm o
supporti magnetici, radiografie, fascicoli dei soggetti, e registrazioni
conservate nella farmacia, nei laboratori e nei dipartimenti medico-tecnici
coinvolti nello studio clinico).
1.53 Sponsor
Un individuo, una società, un'istituzione, oppure
un'organizzazione che, sotto propria responsabilità, dà inizio, gestisce, e/o
finanzia uno studio clinico.
1.54 Sponsor-Sperimentatore
Un individuo che dà inizio e conduce, da solo o con altri, uno
studio clinico, e sotto la cui diretta responsabilità il prodotto da
sperimentare viene somministrato, distribuito o utilizzato da un soggetto.
Nel termine non sono comprese persone, che non siano individui
(ad esempio, non indica una società o un'agenzia).
Gli obblighi di uno sponsor-sperimentatore comprendono sia
quelli di uno sponsor che quelli di uno sperimentatore.
1.55 Procedure Operative Standard (SOP)
Istruzioni scritte particolareggiate, il cui scopo è quello di
creare uniformità nella realizzazione di una precisa funzione.
1.56 Aiuto - sperimentatore
Ogni singolo membro (ad esempio: associato, interno,
ricercatore) di un team di ricerca clinica, che viene designato e
supervisionato dallo sperimentatore, presso il centro di sperimentazione, per
eseguire procedure di rilevanza critica per la sperimentazione e/o per prendere
decisioni importanti in relazione alla sperimentazione. Vedi anche Sperimentatore.
1.57 Soggetto/Soggetto dello Studio
Un individuo che partecipa ad uno studio clinico, a cui viene
somministrato il/i prodotto/i in sperimentazione oppure che fa parte del gruppo
di controllo.
1.58 Codice di Identificazione del Soggetto
Un codice unico assegnato dallo sperimentatore a ciascun
soggetto dello studio per tutelare l'identità del soggetto stesso e utilizzato
al posto del nome del soggetto quando lo sperimentatore segnala eventi avversi
e/o altri dati collegati allo studio.
1.59 Centro di Sperimentazione
Luogo/luoghi dove vengono effettivamente condotte le attività
collegate allo studio.
1.60 Reazione Avversa da Farmaci Inattesa
Una reazione avversa, la cui natura o intensità non
corrispondono alle informazioni esistenti sul prodotto (per esempio, Dossier
per lo Sperimentatore nel caso di un prodotto non approvato in fase di
sperimentazione,oppure il foglio illustrativo/il riassunto delle
caratteristiche del prodotto nel caso di un prodotto approvato).
1.61 Soggetti Vulnerabili
Individui la cui decisione di offrirsi come volontari in uno
studio clinico può essere influenzata impropriamente dall'aspettativa, sia essa
giustificata o meno, di benefìci legati alla partecipazione, oppure di una
possibile azione di ritorsione da parte di individui gerarchicamente superiori,
in caso di rifiuto a partecipare.
Esempi sono gli appartenenti a gruppi strutturati
gerarchicamente, quali studenti di medicina, di farmacia, di odontoiatria o
della scuola per infermieri, personale subordinato di un ospedale e di un
laboratorio, dipendenti di un'industria farmaceutica, membri delle forze
armate, detenuti.
Altri soggetti vulnerabili possono essere: pazienti affetti da
malattie incurabili, persone ospitate nelle case di riposo, disoccupati o persone
indigenti, pazienti in situazioni di emergenza, minoranze etniche, persone
senza casa, nomadi, rifugiati, minori e persone incapaci di dare il proprio
consenso.
1.62 Benessere (dei soggetti dello
studio)
L'integrità fisica e mentale dei soggetti che partecipano ad uno
studio clinico.
___________________________
310. SANITA' PUBBLICA
F) Specialità medicinali
D.M. 15 luglio 1997 (1)
2. PRINCIPI DI GCP DELL'ICH
2.1 Gli studi clinici devono essere condotti in conformità
ai princìpi etici che traggono la loro origine dalla Dichiarazione di Helsinki, e che rispettano
la GCP e le disposizioni normative applicabili.
2.2 Prima che uno studio abbia inizio, devono
essere valutati rischi ed inconvenienti prevedibili rispetto al beneficio
atteso sia per il singolo soggetto dello studio che per la società.
Uno studio potrà essere iniziato e continuato solamente se i
benefìci previsti giustificano i rischi.
2.3 I diritti, la sicurezza, e il benessere dei
soggetti dello studio costituiscono le considerazioni più importanti e devono
prevalere sugli interessi della scienza e della società.
2.4 Le informazioni disponibili, non cliniche e
cliniche, relative ad un prodotto in sperimentazione devono essere adeguate a
supportare lo studio clinico proposto.
2.5 Gli studi clinici devono essere
scientificamente validi, e devono essere descritti in un protocollo chiaro e
dettagliato.
2.6 Lo studio deve essere condotto in conformità
al protocollo che abbia preventivamente ricevuto approvazione/parere favorevole
di una commissione di revisione dell'istituzione (IRB) /un comitato etico
indipendente (IEC).
2.7 Le cure mediche prestate e le decisioni di
natura medica prese nell'interesse dei soggetti ricadranno sempre sotto la
responsabilità di un medico qualificato oppure, se del caso, di un dentista
qualificato.
2.8 Tutti gli individui coinvolti
nell'effettuazione di uno studio devono possedere l'istruzione, la preparazione
e l'esperienza necessarie ad espletare le loro specifiche mansioni.
2.9 Un consenso informato deve essere ottenuto
liberamente fornito da ciascun soggetto prima della sua partecipazione allo
studio.
2.10 Ogni informazione relativa allo studio
clinico deve essere registrata, trattata e conservata in modo tale da
consentire un accurato resoconto, interpretazione e verifica.
2.11 Deve essere garantita la riservatezza dei
documenti che potrebbero identificare i soggetti, rispettando le regole di
riservatezza e confidenzialità previste dalle disposizioni normative
applicabili.
2.12 I prodotti in sperimentazione devono essere
preparati, gestiti, e conservati nel rispetto delle Norme di Buona
Fabbricazione (GMP) applicabili. Essi devono essere impiegati secondo quanto
prescritto dal protocollo approvato.
2.13 Devono essere attuati sistemi con procedure
che garantiscano la qualità di ogni singolo aspetto dello studio.
310. SANITA' PUBBLICA
F) Specialità medicinali
D.M. 15 luglio 1997 (1)
3. COMMISSIONE DI REVISIONE
DELL'ISTITUZIONE/COMITATO ETICO
INDIPENDENTE (IRB/IEC)
3.1 Responsabilità
3.1.1 Un IRB/IEC deve tutelare i diritti, la
sicurezza, ed il benessere di tutti i soggetti che partecipano allo studio.
Deve essere prestata particolare attenzione agli studi che
coinvolgano soggetti vulnerabili.
3.1.2 L'IRB/IEC deve ottenere i seguenti
documenti:
Protocollo/i dello studio e emendamento/i, modulo/i di consenso
informato scritto e modifiche del modulo di consenso proposte dallo
sperimentatore per uno specifico studio, procedure di reclutamento dei soggetti
(per esempio avvisi), informazioni scritte da fornire ai soggetti, Dossier
dello Sperimentatore (IB), informazioni disponibili sulla sicurezza,
informazioni su pagamento e indennizzo per i soggetti, il curriculum vitae
aggiornato dello sperimentatore e/o altra documentazione relativa alle
qualifiche, e tutti gli altri documenti che l'IRB/IEC ritiene necessari per
adempiere alle proprie responsabilità.
L'IRB/IEC deve esaminare uno studio clinico proposto in
un tempo ragionevole e deve documentare il suo parere per iscritto, identificando
chiaramente lo studio, i documenti esaminati e le date per quanto riguarda:
approvazione/parere favorevole;modifiche richieste prima di
poter esprimere approvazione/parere favorevole;mancata approvazione/parere negativo;e
annullamento/sospensione di qualsiasi precedente approvazione/parere
favorevole.
3.1.3 L'IRB/IEC deve considerare le qualifiche
dello sperimentatore per lo studio proposto, sulla base di un curriculum vitae
aggiornato e/o di ogni altra documentazione pertinente richiesta dall'IRB/IEC
stesso.
3.1.4 L'IRB/IEC deve periodicamente riesaminare
ogni studio in corso ad intervalli ritenuti appropriati per il grado di rischio
per i soggetti, comunque almeno una volta all'anno.
3.1.5 L'IRB/IEC può richiedere che vengano fornite
ai soggetti ulteriori informazioni rispetto a quelle indicate al punto 4.8.10 nel caso in cui, a
proprio giudizio, tali ulteriori informazioni contribuiscano significativamente
alla tutela dei diritti, della sicurezza, e/o del benessere dei soggetti.
3.1.6 Nel caso in cui venga condotto uno studio
non-terapeutico con il consenso del rappresentante legalmente riconosciuto
(vedi 4.8.12 e 4.8.14), l'IRB/IEC deve garantire che il protocollo proposto e/o
altra documentazione soddisfino i princìpi etici fondamentali e rispettino le
disposizioni normative applicabili a tali tipi di studio.
3.1.7 Nel caso in cui il protocollo indichi che
non sia possibile ottenere il previo consenso del soggetto o del rappresentante
legalmente riconosciuto del soggetto (vedi 4.8.15), l'IRB/IEC deve garantire
che il protocollo proposto e/o altra documentazione soddisfino i princìpi etici
fondamentali e che rispettino le disposizioni normative applicabili a tali tipi
di studio (cioè in situazioni di emergenza).
3.1.8 L'IRB/IEC deve valutare sia l'ammontare che
il metodo di pagamento dei soggetti al fine di garantire che non vi siano situazioni di
coercizione né di influenza indebita sui soggetti dello studio.
I pagamenti ad un soggetto devono essere rateizzati e non condizionati esclusivamente al completamento dello studio da parte del soggetto.
3.1.9 L'IRB/IEC deve garantire che le informazioni
relative al pagamento dei soggetti dello studio, compresi metodi, somme, e
tempi di pagamento, siano ben chiarite nel modulo di consenso informato scritto
e in ogni altra informazione scritta che venga fornita ai soggetti.
Deve essere specificato il modo in cui verrà rateizzato il
pagamento.
3.2 Composizione, Funzioni e Operatività
3.2.1 L'IRB/IEC deve essere composto da un numero
ragionevole di membri che globalmente possiedono le qualifiche e l'esperienza
necessarie per esaminare e valutare gli aspetti scientifici, medici ed etici
dello studio proposto. Si raccomanda che l'IRB/IEC comprenda:
a) Almeno cinque membri.
b) Almeno un membro la cui area di interesse primario
sia di carattere non scientifico.
c) Almeno un membro che sia indipendente
dall'istituzione/dal centro di sperimentazione.
Solamente i membri dell'IRB/IEC che risultano indipendenti dallo
sperimentatore e dallo sponsor dello studio possono votare/dare un proprio
parere sullo studio.
Deve essere conservato un elenco dei membri dell'IRB/IEC e delle
loro qualifiche.
3.2.2 L'IRB/IEC deve agire nel rispetto di
procedure operative scritte, conservare registrazioni scritte delle sue
attività e verbali delle riunioni, attenersi alla GCP e alle disposizioni
normative applicabili.
3.2.3 Un IRB/IEC deve prendere le proprie
decisioni durante incontri prestabiliti ai quali sia presente almeno il quorum
dei componenti, così come previsto dalle procedure operative scritte.
3.2.4 Solamente i membri che partecipano alle revisioni e alle
discussioni dell'IRB/IEC devono votare/fornire pareri e/o suggerimenti.
3.2.5 Lo sperimentatore può fornire informazioni
su ogni aspetto dello studio, ma non deve partecipare alle delibere
dell'IRB/IEC né al voto/parere dell'IRB/IEC.
3.2.6 Un IRB/IEC può convocare, per consulenza,
persone esterne con esperienza in specifiche aree.
3.3 Procedure
L'IRB/IEC deve stabilire, documentare per iscritto e seguire le
sue procedure, che devono comprendere:
3.3.1 Determinazione della sua composizione (nomi
e qualifiche dei suoi membri) e dell'autorità sotto cui è stato istituito.
3.3.2 Programmazione degli incontri, comunicazione
ai suoi membri e gestione delle riunioni.
3.3.3 Revisione degli studi dal loro inizio e per
tutta la loro durata.
3.3.4 Determinazione della frequenza delle
revisioni periodiche,secondo necessità.
3.3.5 Attuazione, sulla base delle disposizioni
normative applicabili,di rapida revisione e approvazione/parere favorevole per
piccole modifiche in studi in corso che abbiano già ottenuto
approvazione/parere favorevole dell'IRB/IEC.
3.3.6 Specificazione che nessun soggetto deve
essere ammesso ad uno studio prima che l'IRB/IEC non abbia fornito approvazione
scritta/parere favorevole sullo studio.
3.3.7 Specificazione che non devono essere avviate
deviazioni dal protocollo, nè modifiche allo stesso, senza che l'IRB/IEC abbia
espresso per iscritto approvazione/parere favorevole ad uno specifico
emendamento, eccetto quando ciò sia necessario per eliminare i rischi immediati
per i soggetti o quando la/le modifica/che riguarda/riguardano esclusivamente
aspetti logistici o amministrativi dello studio (per esempio, cambio del
responsabile del monitoraggio, del recapito telefonico) (vedi 4.5.2).
3.3.8 Specificazione che lo sperimentatore deve
immediatamente riferire all'IRB/IEC relativamente a:
a) Deviazioni dal protocollo, o modifiche allo stesso,
al fine di eliminare i rischi immediati per i soggetti dello studio (vedi
3.3.7, 4.5.2, 4.5.4).
b) Modifiche che aumentino il rischio per i soggetti
e/o che incidano significativamente sulla conduzione dello studio (vedi 4.
10.2).
c) Tutte le reazioni avverse da farmaci (ADR) che
siano sia serie che inattese.
d) Nuove informazioni che possano incidere
negativamente sulla sicurezza dei soggetti o sulla conduzione dello studio.
3.3.9 Garanzia di una tempestiva notifica scritta
da parte dell'IRB/IEC allo sperimentatore/all'istituzione per quanto riguarda:
a) Le sue decisioni/pareri relativi allo studio.
b) Le motivazioni delle sue decisioni/pareri.
c) Procedure per l'appello alle sue decisioni/pareri.
3.4 Documentazione
L'IRB/IEC deve conservare tutta la documentazione pertinente
(per esempio procedure scritte,elenchi dei membri con relativa
professione/istituzione di appartenenza, i documenti presentati, verbali delle
riunioni e corrispondenza) per un periodo di almeno 3 anni dopo il termine
dello studio e deve renderla disponibile su richiesta da parte delle autorità
regolatorie.
Gli sperimentatori, gli sponsor o le autorità regolatorie
possono chiedere all'IRB/IEC di fornire le procedure scritte e gli elenchi dei
suoi membri.
___________________________
310. SANITA' PUBBLICA
F) Specialità medicinali
D.M. 15 luglio 1997 (1)
4. SPERIMENTATORE
4.1 Qualifiche dello Sperimentatore ed Accordi
4.1.1 Lo sperimentatore deve essere qualificato
per istruzione, formazione ed esperienza ad assumersi la responsabilità di una
adeguata conduzione dello studio, deve soddisfare tutti i requisiti specificati
dalle disposizioni normative applicabili e deve fornire la prova della
sussistenza di detti requisiti tramite un curriculum vitae aggiornato e/o altra
documentazione pertinente richiesta dallo sponsor, dall'IRB/IEC e/o dalle
autorità regolatorie.
4.1.2 Lo sperimentatore deve essere pienamente a
conoscenza dell'impiego appropriato del/i prodotto/i in sperimentazione, come
descritto nel protocollo, nel dossier per lo sperimentatore aggiornato, nelle
informazioni sul prodotto ed in altre fonti di informazione fornite dallo
sponsor.
4.1.3 Lo sperimentatore deve conoscere le GCP ed
operare in accordo con le stesse e con le disposizioni normative applicabili.
4.1.4 Lo sperimentatore/istituzione deve
permettere il monitoraggio e la verifica da parte dello sponsor e l'ispezione
da parte delle autorità regolatorie competenti.
4.1.5 Lo sperimentatore deve tenere aggiornato un
elenco delle persone idoneamente qualificate alle quali abbia delegato compiti
significativi relativi allo studio.
4.2 Adeguatezza delle Risorse
4.2.1 Lo sperimentatore deve essere in grado di
dimostrare (ad esempio in base a dati retrospettivi) la possibilità di
reclutare il numero previsto di soggetti idonei nel periodo di reclutamento
concordato.
4.2.2 Lo sperimentatore deve avere tempo
sufficiente per eseguire e portare a compimento adeguatamente lo studio nel
periodo concordato.
4.2.3 Lo sperimentatore deve avere a disposizione,
per la durata prevista dello studio, un appropriato numero di persone
qualificate e attrezzature idonee per poter condurre lo studio in maniera
adeguata e sicura.
4.2.4 Lo sperimentatore deve far sì che tutte le
persone coinvolte nello studio siano adeguatamente informate in merito al
protocollo, al/i prodotto/i in sperimentazione ed ai loro compiti e funzioni
relativi allo studio.
4.3 Assistenza Medica dei Soggetti che Partecipano
allo Studio
4.3.1 Un medico qualificato (o un dentista, quando
è il caso), che sia uno sperimentatore od un co - sperimentatore dello studio,
deve essere responsabile di tutte le decisioni di ordine medico (od
odontoiatrico) relative allo studio.
4.3.2 Durante e dopo la partecipazione del
soggetto allo studio, lo sperimentatore/istituzione deve far sì che venga
fornita al soggetto assistenza medica adeguata per eventuali eventi avversi,
comprese variazioni clinicamente significative dei valori di laboratorio,
relativi allo studio.
Lo sperimentatore/istituzione deve informare il soggetto quando sia
necessaria assistenza medica per malattie intercorrenti di cui lo
sperimentatore venga a conoscenza.
4.3.3 Qualora il soggetto che partecipa in una
sperimentazione abbia un medico curante,ed accetti che questi venga informato
della sperimentazione, si raccomanda allo sperimentatore di informare il medico
curante del soggetto in merito alla sua partecipazione allo studio.
4.3.4 Anche se il soggetto non è obbligato a
spiegare i motivi di un suo ritiro prematuro dallo studio, lo sperimentatore
deve compiere ogni ragionevole tentativo per accertarne le ragioni, pur
rispettando appieno i diritti del soggetto.
4.4 Comunicazioni con l'IRB/IEC
4.4.1 Prima di iniziare uno studio, lo
sperimentatore/istituzione deve ricevere l'approvazione od il parere favorevole
scritto e datato dall'IRB/IEC per il protocollo dello studio, per il modulo di
consenso informato scritto, per gli aggiornamenti del modulo di consenso, per
le procedure di reclutamento dei soggetti (ad esempio comunicazioni informative
sullo studio) e per ogni altra eventuale informazione scritta da fornire ai
soggetti.
4.4.2 Nell'ambito della domanda scritta dello
sperimentatore/istituzione all'IRB/IEC, lo sperimentatore/istituzione deve
fornire all'IRB/IEC una copia aggiornata del Dossier dello sperimentatore.
Se questo viene aggiornato nel corso dello studio, lo
sperimentatore/istituzione ne deve fornire una copia all'IRB/IEC.
4.4.3 Nel corso dello studio, lo
sperimentatore/istituzione deve fornire all'IRB/IEC tutti i documenti soggetti
a revisione.
4.5 Aderenza al Protocollo
4.5.1 Lo sperimentatore/istituzione deve condurre
lo studio in conformità al protocollo concordato con lo sponsor e, se
necessario, con le autorità regolatorie previa approvazione/parere favorevole
da parte dell'IRB/IEC.
Lo sperimentatore/istituzione e lo sponsor devono firmare il
protocollo od un contratto alternativo per confermare l'accordo.
4.5.2 Lo sperimentatore non deve attuare alcuna
deviazione dal protocollo né modifica dello stesso senza accordo con lo sponsor
e senza previa revisione ed approvazione/parere favorevole documentati da parte
dell'IRB/IEC della modifica, eccetto quando ciò sia necessario per eliminare un
rischio immediato per i soggetti oppure quando i cambiamenti implicano solo
aspetti logistici od amministrativi dello studio (ad es. cambiamento del
responsabile del monitoraggio, cambiamento del recapito telefonico).
4.5.3 Lo sperimentatore o la persona designata
dallo sperimentatore deve documentare e spiegare ogni eventuale deviazione dal
protocollo approvato.
4.5.4 Lo sperimentatore può attuare una deviazione
dal protocollo, od un cambiamento dello stesso per eliminare un pericolo
immediato per i soggetti partecipanti alla sperimentazione senza previa
approvazione/parere favorevole dell'IRB/IEC.
Non appena possibile, la deviazione od il cambiamento attuati, le ragioni di ciò e, se è il caso,
le modifiche del protocollo devono essere inviate:
a) all'IRB/IEC per la revisione e
l'approvazione/parere favorevole,
b) allo sponsor per accettazione e, se necessario,
c) alle autorità regolatorie.
4.6 Prodotto/i in Sperimentazione
4.6.1 La responsabilità dell'affidabilità del/i
prodotto/i in sperimentazione nella/e sede/i dello studio spetta allo
sperimentatore/istituzione.
4.6.2 Nei casi in cui sia consentito/richiesto, lo
sperimentatore/istituzione può/deve delegare alcuni o tutti i compiti dello
sperimentatore/istituzione per la affidabilità del/i prodotto/i in studio
nella/e sede/i dello studio ad un farmacista o ad un'altra persona competente
che sia sottoposto alla supervisione dello sperimentatore/istituzione.
4.6.3 Lo sperimentatore/istituzione e/o il
farmacista od altra persona competente, designato dallo
sperimentatore/istituzione, deve conservare la documentazione relativa alle
consegne e all'inventario del prodotto nella sede dello studio, all'uso del
prodotto da parte di ciascun soggetto e alla restituzione allo sponsor o allo
smaltimento alternativo del/i prodotto/i non utilizzato/i. Queste registrazioni
devono comprendere le date, le quantità, i numeri di lotto o di serie, le date
di scadenza (se è il caso) ed i numeri di codice unici assegnati al/i
prodotto/i in esame ed ai soggetti dello studio. Gli sperimentatori devono
conservare le registrazioni che documentino adeguatamente il fatto, che i soggetti
abbiano ricevuto le dosi specificate dal protocollo e che permettano la
ricostruzione quantitativa della Destinazione di tutto/i il/i prodotto/i in
studio ricevuto/i dallo sponsor.
4.6.4 I prodotti in studio devono essere
conservati come specificato dallo sponsor (vedi 5.13.2 e 5.14.3) ed in
conformità con le disposizioni normative applicabili.
4.6.5 Lo sperimentatore deve assicurare che i
prodotti in studio siano usati solo in conformità al protocollo approvato.
4.6.6 Lo sperimentatore, od una persona designata
dallo sperimentatore/istituzione, deve spiegare il corretto impiego del/i
prodotto/i in studio a ciascun soggetto e deve controllare, ad intervalli
appropriati al tipo di studio, che ciascun soggetto stia seguendo adeguatamente
le istruzioni.
4.7 Procedure di Randomizzazione e Apertura del
Cieco
Lo sperimentatore deve seguire le procedure di randomizzazione,
se previste, e deve far sì che il codice sia aperto solo in conformità al
protocollo.
Se lo studio è in cieco, lo sperimentatore deve documentare e
spiegare tempestivamente allo sponsor i motivi di una qualsiasi apertura
prematura del codice (ad esempio apertura accidentale, apertura dovuta ad un
evento avverso serio) del/i prodotto/i
in studio.
___________________________
310. SANITA' PUBBLICA
F) Specialità medicinali
D.M. 15 luglio 1997 (1)
4.8 Consenso Informato dei Soggetti
Coinvolti nello Studio
4.8.1 Nell'ottenere e documentare il consenso informato,
lo sperimentatore deve ottemperare alle disposizioni normative applicabili, e
deve aderire alla GCP ed ai princìpi etici che hanno la loro origine nella
"Dichiarazione di Helsinki". Prima di
iniziare lo studio, lo sperimentatore deve avere approvazione/parere favorevole
per iscritto dell'IRB/IEC sul modulo di consenso informato scritto e di ogni
altra informazione scritta da fornire ai soggetti.
4.8.2 Il modulo di consenso informato scritto ed
ogni altra informazione scritta che deve essere fornita ai soggetti, devono
essere riveduti ogni volta che divengano disponibili nuove informazioni
importanti pertinenti per il consenso del soggetto. Qualsiasi modulo di
consenso informato scritto e le informazioni scritte modificati devono ricevere
l'approvazione/parere favorevole dell'IRB/IEC prima di essere usati. Il
soggetto od il suo rappresentante legalmente riconosciuto devono essere
informati tempestivamente qualora divengano disponibili nuove informazioni
rilevanti per la volontà del soggetto a continuare la sua partecipazione allo
studio.
La comunicazione di queste informazioni deve essere documentata.
4.8.3 Nè lo sperimentatore nè il personale che
partecipa allo studio devono esercitare alcuna coercizione od influenza
indebita su un soggetto per indurlo a partecipare od a continuare a partecipare
ad uno studio.
4.8.4 Nessuna delle informazioni orali, e scritte
concernenti lo studio, compreso il modulo di consenso informato scritto, deve
contenere un linguaggio che costringa il soggetto od il suo rappresentante
legalmente riconosciuto a rinunciare, anche solo apparentemente, ad eventuali
diritti legali oppure che esoneri o sembri esonerare lo sperimentatore,
l'istituzione, lo sponsor od i loro rappresentanti dalla responsabilità per
negligenza.
4.8.5 Lo sperimentatore, o una persona da lui
designata, deve informare con completezza il soggetto o, se il soggetto non è
in grado di fornire il consenso informato, il suo rappresentante legalmente
riconosciuto, di tutti gli aspetti inerenti lo studio, inclusi le informazioni
scritte e parere favorevole/approvazione dell'IRB/IEC.
4.8.6 Il linguaggio usato nelle informazioni,
orali, e scritte concernenti lo studio, compreso il modulo di consenso
informato scritto, deve essere il più possibile pratico, non tecnico e deve
essere comprensibile per il soggetto o per il suo rappresentante legalmente
riconosciuto e per il testimone imparziale, ove applicabile.
4.8.7 Prima che possa essere ottenuto il consenso
informato, lo sperimentatore od una persona da lui designata deve lasciare al
soggetto, od al suo rappresentante legalmente riconosciuto, tutto il tempo
necessario e la possibilità di informarsi in merito ai particolari dello studio
prima di decidere se partecipare o meno ad esso. A tutte le domande relative
allo studio deve essere data una risposta soddisfacente per il soggetto o per
il suo rappresentante legalmente riconosciuto.
4.8.8 Prima della partecipazione del soggetto allo
studio, il modulo di consenso informato scritto deve essere firmato e datato
personalmente dal soggetto, o dal suo rappresentante legalmente riconosciuto, e
dalla persona che ha condotto la discussione relativa al consenso informato.
4.8.9 Se un soggetto o il suo rappresentante
legalmente riconosciuto non sono in grado di leggere, un testimone imparziale
deve essere presente durante l'intera discussione relativa al consenso
informato.
Il testimone deve firmare e datare personalmente il modulo di
consenso informato dopo che:
il modulo di consenso informato scritto e qualsiasi altra informazione
scritta che deve essere fornita ai soggetti sono stati letti e spiegati al
soggetto o ad un suo rappresentante legalmente riconosciuto;il soggetto, o il
suo rappresentante legalmente riconosciuto hanno fornito il consenso verbale
alla partecipazione allo studio;il soggetto o il suo rappresentante legalmente
riconosciuto, se in grado di farlo,hanno firmato e datato personalmente il
modulo di consenso informato.
Firmando il modulo di consenso, il testimone attesta che le
informazioni contenute nel modulo di consenso informato e qualsiasi altra
informazione scritta sono state spiegate accuratamente al soggetto,o al suo
rappresentante legalmente riconosciuto, e sono state apparentemente comprese
dagli stessi e che il consenso informato è stato liberamente fornito dal
soggetto o dal suo rappresentante legalmente riconosciuto.
4.8.10 Sia la discussione sul consenso informato
che il modulo di consenso informato scritto ed ogni altra eventuale
informazione scritta che deve essere fornita al soggetto devono comprendere una
spiegazione di quanto segue:
a) Che lo studio implica ricerca.
b) Lo scopo dello studio.
c) Il/I trattamento/i previsto/i dallo studio e la
probabilità di un'assegnazione per randomizzazione ad uno dei trattamenti.
d) Le procedure dello studio da seguire, comprese
tutte le procedure invasive.
e) Le responsabilità del soggetto.
f) Quegli aspetti dello studio che siano
sperimentali.
g) I rischi o gli inconvenienti ragionevolmente
prevedibili per il soggetto e, ove applicabile, per l'embrione, il feto od il
neonato.
h) I benefìci ragionevolmente previsti.
Qualora non vi è alcun beneficio clinico previsto
per il soggetto, il soggetto deve esserne consapevole.
i) La/e procedura/e o il/i ciclo/i di trattamento
alternativi che possano essere disponibili per il soggetto ed i loro potenziali
benefìci e rischi importanti.
j) L'indennizzo e/o il trattamento disponibile
per il soggetto nell'eventualità di un danno correlato allo studio.
k) L'eventuale rateizzazione prevista del pagamento dell'indennità/rimborso
per il soggetto che partecipa allo studio.
l) Le eventuali spese previste per il soggetto che
partecipa allo studio.
m) Che la partecipazione del soggetto allo studio è
volontaria e che il soggetto può rifiutarsi di partecipare allo studio o può
ritirarsi dallo studio, in qualsiasi momento, senza alcuna penalità o perdita
dei benefìci di cui il soggetto ha comunque diritto.
n) Che allo/agli addetti al monitoraggio, o allo/agli
addetti alla verifica, all'IRB/IEC ed alle autorità regolatorie sarà consentito
l'accesso diretto alla documentazione medica originale del soggetto per una
verifica delle procedure dello studio clinico e/o dei dati, senza violare la
riservatezza del soggetto nella misura permessa dalle leggi e dalle regolamentazioni
applicabili e che, firmando un modulo di consenso informato, il soggetto od il
suo rappresentante legalmente riconosciuto sta autorizzando tale accesso.
o) Che le documentazioni che identificano il soggetto
saranno mantenute riservate e, nella misura permessa dalle leggi e/o dalle
regolamentazioni applicabili, non saranno rese pubblicamente disponibili.
Se i risultati dello studio vengono pubblicati, l'identità del
soggetto resterà segreta.
p) Che il soggetto, od il suo rappresentante
legalmente riconosciuto, sarà informato tempestivamente, qualora divengano
disponibili informazioni che possano influenzare la volontà del soggetto di
continuare la partecipazione allo studio.
q) La/e persona/e da contattare per ulteriori
informazioni riguardanti lo studio ed i diritti dei soggetti che partecipano
allo studio e chi contattare nell'eventualità di un danno correlato allo
studio.
r) Le circostanze prevedibili e/o le ragioni
prevedibili per le quali la partecipazione del soggetto allo studio possa
essere interrotta.
s) La durata prevista della partecipazione del
soggetto allo studio.
t) Il numero approssimativo di soggetti che
partecipano allo studio.
4.8.11 Prima della partecipazione allo studio, il
soggetto, od il suo rappresentante legalmente riconosciuto, deve ricevere una
copia del modulo di consenso informato scritto firmata e datata ed ogni altra
informazione scritta fornita ai soggetti.
Durante la partecipazione del soggetto allo studio,
il soggetto, od il suo rappresentante legalmente riconosciuto, deve ricevere
una copia firmata e datata degli aggiornamenti del modulo di consenso informato
ed una copia di eventuali modifiche delle informazioni scritte fornite ai
soggetti.
4.8.12 Quando uno studio clinico (terapeutico o non
terapeutico) include soggetti che possano essere arruolati nello studio solo
con il consenso del rappresentante legalmente riconosciuto del soggetto (ad
esempio: minori o pazienti con demenza grave), il soggetto deve essere
informato in merito allo studio nella misura compatibile con la sua capacità di
comprensione e, se è in grado, deve firmare e datare personalmente il modulo di
consenso informato scritto.
4.8.13 Ad eccezione di quanto riferito nel punto
4.8.14, uno studio non terapeutico (cioè uno studio in cui non sia previsto un beneficio
clinico diretto per il soggetto), deve essere condotto in soggetti che diano
personalmente il loro consenso e che firmino e datino il modulo di consenso
informato scritto.
4.8.14 Studi non terapeutici possono essere
condotti in soggetti con il consenso di un rappresentante legalmente
riconosciuto, purché siano soddisfatte le seguenti condizioni:
a) Gli obiettivi dello studio non possono essere
raggiunti da uno studio che coinvolga soggetti in grado di fornire
personalmente il loro consenso informato.
b) I rischi prevedibili per i soggetti siano
modesti.
c) L'impatto negativo sul benessere del
soggetto sia ridotto al minimo e sia modesto.
d) Lo studio non sia vietato dalla legge.
e) L'approvazione/parere favorevole dell'IRB/IEC sia
espressamente richiesto in merito all'inclusione di questi soggetti e
l'approvazione/parere favorevole tratti esaurientemente questo aspetto.
Questi studi, a meno che non sia giustificata un'eccezione,
devono essere eseguiti in pazienti che presentino una malattia od una condizione
fisica per il cui trattamento sia destinato il prodotto in studio.
I soggetti in questi studi devono essere controllati in maniera
particolarmente attenta e devono essere ritirati dallo studio se sembrano
sottoposti a sofferenze indebite.
4.8.15 In situazioni d'emergenza, quando non è
possibile ottenere il previo consenso del soggetto, bisogna chiedere il
consenso del suo rappresentante legalmente riconosciuto, se presente.
Qualora non sia possibile ottenere il previo consenso del
soggetto, e non è disponibile il suo rappresentante legalmente riconosciuto,
l'arruolamento del soggetto deve richiedere le misure descritte nel protocollo
e/o in altri documenti, con l'approvazione/parere favorevole documentato
dell'IRB/IEC, per tutelare i diritti, la sicurezza ed il benessere del soggetto
e per assicurare la conformità alle disposizioni normative applicabili.
Il soggetto, od il suo rappresentante legalmente riconosciuto,
deve essere informato in merito allo studio il più presto possibile e deve
essere chiesto il consenso a continuare ed ogni altro consenso, eventualmente
necessario (vedi 4.8.10).
4.9 Documentazione e Rapporti
4.9.1 Lo sperimentatore deve assicurare la
precisione, la completezza, la leggibilità e la tempestività dei dati riportati
allo sponsor nelle schede raccolte dati (CRF) ed in tutti i rapporti richiesti.
4.9.2 I dati riportati sulla CRF, ottenuti dai
documenti originali, devono concordare con questi ultimi; altrimenti, le
discrepanze devono essere spiegate.
4.9.3 Ogni cambiamento o correzione della CRF deve
essere datato, siglato e spiegato (se necessario) e non deve nascondere
l'inserimento originale (cioè deve essere mantenuta la possibilità di
verifica), ciò vale sia per le modifiche o le correzioni scritte che
elettroniche (vedi 5.18.4 (n)).
Lo sponsor deve fornire indicazioni agli sperimentatori e/o ai
loro rappresentanti designati per effettuare tali correzioni. Lo sponsor deve
avere delle procedure scritte per assicurare che le modifiche o le correzioni
nelle CRF apportate dai rappresentanti designati dello sponsor siano
documentate, necessarie e approvate dallo sperimentatore. Lo sperimentatore
deve conservare le registrazioni delle modifiche e delle correzioni.
4.9.4 Lo sperimentatore/istituzione deve
conservare i documenti dello studio secondo quanto specificato nei Documenti
Essenziali per la Conduzione di uno Studio Clinico (vedi 8.) e dalle
disposizioni normative applicabili.
Lo sperimentatore/istituzione deve adottare delle misure per impedire la distruzione accidentale o prematura di questi documenti.
4.9.5 I documenti essenziali devono essere
conservati per almeno 2 anni dopo l'ultima
approvazione di una domanda di autorizzazione all'immissione in commercio (AIC)
e fino a quando non vi siano domande di AIC in corso o previste o fino a quando
siano trascorsi almeno 2 anni dalla interruzione formale dello sviluppo clinico
del prodotto in studio. Tuttavia, questi documenti devono essere conservati per
un periodo più lungo, se richiesto dalle disposizioni normative applicabili
oppure da un accordo con lo sponsor.
È responsabilità dello sponsor informare lo
sperimentatore/istituzione a partire da quando non è più necessario conservare
questi documenti (vedi 5.5.12).
4.9.6 Gli aspetti finanziari dello studio devono
essere documentati in un accordo fra lo sponsor e lo
sperimentatore/istituzione.
4.9.7 Su richiesta del monitor, dell'auditor,
dell'IRB/IEC o delle autorità regolatorie, lo sperimentatore/istituzione deve
mettere a disposizione, con modalità di accesso diretto, tutte le
documentazioni richieste relative allo studio.
4.10 Rapporti sullo Stato di Avanzamento
4.10.1 Lo sperimentatore deve inviare annualmente
dei riassunti scritti della situazione dello studio all'IRB/IEC o più di
frequente, se richiesto dall'IRB/IEC.
4.10.2 Lo sperimentatore deve fornire
tempestivamente rapporti scritti allo sponsor, all'IRB/IEC (vedi 3.3.8) e, se è
il caso, all'istituzione in merito ad eventuali cambiamenti che influenzino la
conduzione dello studio e/o che aumentino il rischio per i soggetti.
4.11 Rapporti sulla Sicurezza
4.11.1 Tutti gli eventi avversi seri (SAE) devono
essere segnalati immediatamente allo sponsor, ad eccezione di quelli che il
protocollo od altro documento (ad esempio il Dossier per lo Sperimentatore)
identifichi come eventi che non necessitano di essere segnalati immediatamente.
I rapporti immediati devono essere seguiti tempestivamente da
rapporti scritti, dettagliati.
I rapporti immediati e di proseguimento devono identificare i
soggetti mediante un codice unico assegnato ai soggetti che partecipano allo
studio anziché mediante i nomi dei soggetti, i numeri di identificazione
personali e/o l'indirizzo.
Lo sperimentatore deve, inoltre, adeguarsi alle disposizioni
normative applicabili relative alla segnalazione alle autorità regolatorie ed
all'IRB/IEC di reazioni avverse da farmaci serie inattese.
4.11.2 Gli eventi avversi e/o le anormalità dei
valori di laboratorio identificati nel protocollo come critici per la valutazione
della sicurezza devono essere segnalati allo sponsor secondo i requisiti di
segnalazione ed entro i periodi di tempo specificati dallo sponsor nel
protocollo.
4.11.3 Per i casi di morte segnalati, lo
sperimentatore deve fornire allo sponsor ed all'IRB/IEC ogni eventuale
informazione supplementare richiesta (per esempio: referti autoptici e rapporti
medici conclusivi).
4.12 Conclusione Anticipata o Sospensione dello
Studio
Se lo studio viene concluso prematuramente o sospeso per
qualsiasi ragione, lo sperimentatore/istituzione deve informare tempestivamente
i soggetti che partecipano allo studio, deve assicurare una terapia appropriata
ed il follow-up per i soggetti e, se richiesto, dalle disposizioni normative
applicabili, deve informare le autorità regolatorie. Inoltre:
4.12.1 Se lo sperimentatore conclude o sospende uno
studio senza un precedente accordo con lo sponsor, lo sperimentatore deve
informare l'istituzione, se è il caso, e lo sperimentatore/istituzione deve
prontamente informare lo sponsor e l'IRB/IEC e deve fornire allo sponsor ed
all'IRB/IEC una spiegazione scritta dettagliata della conclusione o della
sospensione dello studio.
4.12.2 Se lo sponsor conclude o sospende uno studio
(vedi 5.21), lo sperimentatore deve prontamente informare l'istituzione, se è
il caso, e lo sperimentatore/istituzione deve prontamente informare l'IRB/IEC e
fornire all'IRB/IEC una spiegazione scritta dettagliata della conclusione o
della sospensione dello studio.
4.12.3 Se l'IRB/IEC pone fine o sospende la sua
approvazione/opinione favorevole di uno studio (vedi 3.1.2 e 3.3.9), lo
sperimentatore deve informare l'istituzione, se è il caso, e lo
sperimentatore/istituzione deve prontamente notificarlo allo sponsor e fornire
allo sponsor una spiegazione scritta dettagliata della conclusione o
sospensione dello studio.
4.13 Rapporto Finale dello Sperimentatore
Al completamento dello studio, lo sperimentatore, se è il caso,
deve informare l'istituzione; lo sperimentatore/istituzione deve fornire
all'IRB/IEC un riassunto dell'esito dello studio ed alle autorità regolatorie
ogni eventuale rapporto richiesto.
___________________________
310. SANITA' PUBBLICA
F) Specialità medicinali
D.M. 15 luglio 1997 (1)
5. SPONSOR
5.1 Assicurazione e Controllo di Qualità
5.1.1 Lo sponsor ha la responsabilità di adottare
e mantenere sistemi di assicurazione della qualità e di controllo di qualità
per mezzo di SOP scritte, al fine di garantire che le sperimentazioni siano
condotte ed i dati vengano prodotti, documentati (registrati) e riportati
conformemente a quanto stabilito dal protocollo, dalla GCP e dalle disposizioni
normative applicabili.
5.1.2 Lo sponsor ha la responsabilità di
assicurare il rispetto degli accordi sottoscritti con tutte le parti
interessate, al fine di garantire l'accesso diretto (vedi 1.21) in tutte le
sedi della sperimentazione ai dati/documenti originali ed ai rapporti dello
studio, allo scopo di consentire la funzione di monitoraggio e di verifica da
parte dello sponsor stesso e l'ispezione da parte delle autorità regolatorie
nazionali ed estere.
5.1.3 Il controllo di qualità deve essere
effettuato durante ogni fase della gestione dati al fine di garantire
l'attendibilità e la corretta elaborazione degli stessi.
5.1.4 Gli accordi sottoscritti dallo sponsor con
lo sperimentatore/istituzione e qualsiasi altra parte coinvolta nella
sperimentazione clinica devono essere per iscritto nel protocollo o in un
accordo separato.
5.2. Organizzazione di Ricerca a Contratto (CRO)
5.2.1 Lo sponsor può demandare alcuni o tutti i
compiti e le funzioni a lui spettanti in materia di sperimentazione ad una CRO
facendosi comunque carico della responsabilità finale per la qualità e
l'integrità dei dati relativi alla sperimentazione stessa.
La CRO ha il compito di adottare sistemi di assicurazione della
qualità e di controllo di qualità.
5.2.2 Tutti i compiti e le funzioni inerenti la
sperimentazione demandati ed assunti da una CRO devono essere specificati per
iscritto.
5.2.3 Tutti i compiti e le funzioni inerenti la
sperimentazione che non vengono specificatamente demandati ed assunti da una
CRO sono di competenza dello sponsor stesso.
5.2.4 Ogni riferimento allo sponsor nella presente
linea guida è egualmente applicabile ad una CRO laddove questa abbia assunto i
compiti e le funzioni dello sponsor inerenti la sperimentazione.
5.3 Consulenza Medica
Lo sponsor deve reclutare personale qualificato facilmente
accessibile per ottenerne consulenza riguardo a questioni o problematiche di
carattere medico concernenti la sperimentazione.
Qualora necessario, consulenti esterni possono essere nominati a
tal proposito.
5.4 Progettazione dello Studio
5.4.1 Lo sponsor deve reclutare personale
qualificato (ad esempio esperti in biostatistica, farmacologi clinici e medici)
nella misura necessaria, durante tutte le fasi della sperimentazione, dalla
progettazione del protocollo e delle CRF, dalla pianificazione delle analisi
all'esame ed alla redazione di rapporti intermedi e finali riguardanti la
sperimentazione.
5.5 Gestione dello Studio, Gestione dei Dati e
Conservazione della Documentazione
5.5.1 Lo sponsor deve avvalersi di personale
qualificato per la supervisione dell'effettuazione della sperimentazione, della
gestione e verifica dei dati, per lo svolgimento di analisi statistiche e per
la preparazione di rapporti sulla sperimentazione.
5.5.2 Lo sponsor può prendere in considerazione
l'istituzione di un comitato indipendente per il monitoraggio dei dati (IDMC)
per valutare l'andamento di una sperimentazione clinica, ivi inclusi i dati
relativi alla sicurezza e gli esiti di efficacia critici ad intervalli idonei,
e consigli lo sponsor su proseguire, modificare o interrompere una
sperimentazione.
L'IDMC deve
disporre di procedure scritte e conservare registrazioni scritte di tutte le
sue riunioni.
5.5.3 Qualora si avvalga di sistemi elettronici di
elaborazione dei dati e/o sistemi di inserimento a distanza per la gestione dei
dati relativi alla sperimentazione, lo sponsor deve:
a) Garantire e documentare che il sistema elettronico
per l'elaborazione dei dati sia conforme ai requisiti di completezza,
precisione, affidabilità stabiliti dallo sponsor e che questi siano conformi
alle caratteristiche prefissate (cioè Validazione).
b) Predisporre SOP per l'utilizzazione di questi
sistemi.
c) Assicurarsi che i sistemi siano tali da permettere
solo modifiche dei dati documentabili e che non vi sia cancellazione alcuna dei
dati immessi nel sistema (cioè predisporre un «tracciato di verifica» ed una
traccia dei dati e delle correzioni).
d) Predisporre un sistema di sicurezza che impedisca
l'accesso non autorizzato ai dati.
e) Conservare un elenco delle persone autorizzate ad
apportare modifiche ai dati (vedi 4.1.5 e 4.9.3).
f) Conservare un adeguato sostegno dei dati.
g) Salvaguardare l'eventuale occultamento (es.
mantenere l'occultamento durante l'immissione e l'elaborazione dei dati).
5.5.4 Qualora i dati vengano modificati durante
l'elaborazione, deve essere sempre possibile confrontare le osservazioni ed i
dati originali con quelli elaborati.
5.5.5 Lo sponsor deve utilizzare un codice di
identificazione univoco (vedi 1.58) che permetta
l'identificazione di tutti i dati riportati per ogni soggetto.
5.5.6 Lo sponsor, o tutti coloro in possesso di
dati, devono conservare tutti i documenti essenziali specifici dello sponsor
relativi alla sperimentazione (vedi 8. Documenti Essenziali per la Conduzione
di uno Studio Clinico).
5.5.7 Lo sponsor deve conservare tutti i documenti
essenziali specifici dello sponsor stesso conformemente a quanto stabilito
dalle disposizioni normative applicabili nella nazione in cui il prodotto è
stato approvato e/o dove lo sponsor intende presentare domanda di
autorizzazione.
5.5.8 Qualora interrompa lo sviluppo clinico di un
prodotto in sperimentazione (cioè per quanto riguarda alcune o tutte le
indicazioni, le vie di somministrazione o le forme farmaceutiche), lo sponsor
deve conservare tutti i documenti essenziali specifici dello sponsor per almeno
due anni dalla formale interruzione o conformemente a quanto stabilito dalle
disposizioni normative applicabili.
5.5.9 Qualora interrompa lo sviluppo clinico di un
prodotto in sperimentazione, lo sponsor deve informare tutti gli sperimentatori/istituzioni
impegnati nella sperimentazione e tutte le autorità regolatorie.
5.5.10 Qualsiasi trasferimento di proprietà dei
dati deve essere notificato alle autorità competenti conformemente a quanto
stabilito dalle disposizioni normative applicabili.
5.5.11 I documenti essenziali specifici dello
sponsor devono essere conservati per almeno due anni dopo l'ultima approvazione
di una domanda di autorizzazione all'immissione in commercio (AIC) e fino a
quando non vi siano domande di AIC in corso o previste, o fino a quando siano
trascorsi almeno due anni dalla interruzione formale dello sviluppo clinico del
prodotto in studio.
Tuttavia, tali documenti devono essere conservati più a lungo se
così è stato stabilito dalle disposizioni normative applicabili o qualora ne
abbia bisogno lo sponsor.
5.5.12 Lo sponsor deve informare lo
sperimentatore/istituzione per iscritto della necessità di conservare la
documentazione e deve comunicare per iscritto allo sperimentatore/istituzione
quando le documentazioni relative alla sperimentazione non gli siano più
necessarie.
5.6 Selezione dello Sperimentatore
5.6.1 Lo sponsor è responsabile della selezione
dello sperimentatore/istituzione.
Ogni sperimentatore deve essere qualificato, per preparazione ed
esperienza e deve possedere le risorse necessarie (vedi 4.1, 4.2) per poter
condurre adeguatamente la sperimentazione per la quale è stato selezionato.
Qualora si organizzi un comitato di coordinamento e/o si proceda
alla selezione di uno sperimentatore coordinatore in sperimentazioni
multicentriche, l'organizzazione e/o la selezione è di competenza dello
sponsor.
5.6.2 Prima di sottoscrivere un accordo con uno
sperimentatore/istituzione per la effettuazione di una sperimentazione, lo
sponsor deve fornire allo sperimentatore/istituzione il protocollo e la
versione aggiornata del Dossier per lo Sperimentatore e deve lasciare allo
stesso il tempo necessario per esaminare il protocollo e tutte le informazioni
fornite.
5.6.3 Lo sponsor deve ottenere l'accordo dello
sperimentatore/istituzione su:
a) effettuare la sperimentazione conformemente a
quanto stabilito dalla GCP, dalle disposizioni normative applicabili (vedi
4.1.3) e dal protocollo concordato con lo sponsor e che ha ricevuto
approvazione/parere favorevole dall'IRB/IEC (vedi 4.5.1);
b) rispettare le procedure in materia di
registrazione/trasmissione dei dati;
c) permettere il monitoraggio, la verifica e le
ispezioni (vedi 4.1.4) e
d) conservare i documenti essenziali riguardanti la
sperimentazione fino a quando lo sponsor non informi lo
sperimentatore/istituzione che tale documentazione non gli è più necessaria
(vedi 4.9.4 e 5.5.12).
Lo sponsor e lo sperimentatore/istituzione devono firmare il
protocollo o un documento alternativo al fine di confermare tale accordo.
5.7 Attribuzione delle Responsabilità
Prima di dare inizio ad uno studio, lo sponsor deve definire, stabilire e ripartire tutti gli obblighi e le funzioni relativi alla sperimentazione stessa.
5.8 Indennizzo per i Soggetti e per gli
Sperimentatori
5.8.1 Lo sponsor deve, se stabilito dalle
disposizioni normative applicabili, provvedere ad assicurare o a garantire
(mediante copertura legale e finanziaria) lo sperimentatore/istituzione contro
richieste di indennizzo derivanti dalla conduzione della sperimentazione, con
l'esclusione di quei reclami imputabili a imperizia, imprudenza e/o negligenza.
5.8.2 Le polizze e le procedure assicurative dello
sponsor devono contemplare, secondo quanto stabilito dalle disposizioni
normative applicabili, i costi per il trattamento medico dei soggetti
sottoposti a sperimentazione qualora si verificassero complicanze causate dalla
sperimentazione.
5.8.3 Quando i soggetti dello studio ricevono
l'indennizzo spettante loro, il metodo e le modalità di pagamento dovranno
essere conformi a quanto stabilito dalle disposizioni normative applicabili.
5.9 Accordi Finanziari
Gli aspetti finanziari riguardanti la sperimentazione devono
essere documentate in un accordo sottoscritto tra lo sponsor e lo
sperimentatore/istituzione.
5.10 Notifica/Domanda di Autorizzazione alle
Autorità Regolatorie
Prima di dare inizio alla sperimentazione clinica lo sponsor (o
lo sponsor ed lo sperimentatore, se stabilito dalle disposizioni normative
applicabili) deve sottoporre tutte le richieste necessarie all'attenzione delle
autorità regolatorie affinché queste possano esaminarla, accettarla e/o dare
l'autorizzazione ad iniziare la sperimentazione, secondo quanto richiesto dalle
disposizioni normative applicabili.Qualsiasi notifica/presentazione deve essere
datata e deve contenere le informazioni sufficienti per l'identificazione del
protocollo.
5.11 Conferma della Revisione da parte
dell'IRB/IEC
5.11.1 Lo sponsor deve ottenere dallo sperimentatore/istituzione:
a) Il nome e l'indirizzo dell'IRB/IEC dello
sperimentatore/istituzione.
b) La dichiarazione emessa dall'IRB/IEC riguardo alla
propria conformità, da un punto di vista organizzativo ed operativo, alla GCP,
alle leggi e alle disposizioni normative applicabili.
c) L'approvazione/opinione favorevole documentata
dell'IRB/IEC e, qualora venga richiesto dallo sponsor, una copia del protocollo
vigente, il/i modulo/i per il consenso informato scritto e qualsiasi altra
informazione scritta da fornire ai soggetti, le procedure per il reclutamento
degli stessi, la documentazione relativa ai pagamenti ed ai risarcimenti dei
quali possono avvalersi i soggetti e qualsiasi altro documento che l'IRB/IEC
possa aver richiesto.
5.11.2 Qualora l'IRB/IEC vincoli la propria
approvazione/opinione favorevole alla/e modifica/che di qualsiasi aspetto della
sperimentazione, come ad esempio la/e modifica/che del protocollo, del modulo
per il consenso informato scritto e qualsiasi altra informazione scritta da fornire
ai soggetti e/o altre procedure, lo sponsor deve ottenere dallo
sperimentatore/istituzione una copia della/e modifica/che apportata/e e dovrà
conoscere la data in cui l'approvazione/opinione favorevole è stata espressa
dall'IRB/IEC.
5.11.3 Lo sponsor deve ottenere dallo
sperimentatore/istituzione la documentazione e le date riguardanti ogni
riconferma di approvazione/riesame con opinione favorevole dell'IRB/IEC e di
qualsiasi revoca o sospensione dell'approvazione/opinione favorevole.
5.12 Informazioni sui Prodotto/i in Studio
5.12.1 Durante la pianificazione della
sperimentazione lo sponsor deve assicurarsi che siano disponibili sufficienti
dati di sicurezza ed efficacia ottenuti dagli studi non clinici e/o da
sperimentazioni cliniche, che possano sostenere l'idoneità del prodotto alla
somministrazione a soggetti umani, ai dosaggi, per la durata e per la
popolazione selezionata.
5.12.2 Lo sponsor deve aggiornare il Dossier per lo
Sperimentatore mano a mano che nuove e rilevanti informazioni si rendano
disponibili (vedi 7. Dossier per lo Sperimentatore)
5.13 Produzione, Confezionamento, Etichettatura e
Codifica del/i Prodotto/i in Studio
5.13.1 Lo sponsor deve assicurarsi che il prodotto
in sperimentazione (inclusi il principio attivo di confronto ed il placebo, se
applicabile) sia caratterizzato in modo appropriato in base allo stadio di
sviluppo dello stesso, che sia prodotto conformemente alle GMP applicabili e
che sia opportunamente codificato ed etichettato in modo da preservare
l'eventuale cecità, se applicabile. Inoltre, l'etichettatura deve essere
conforme alle disposizioni normative applicabili.
5.13.2 Lo sponsor deve stabilire le temperature più
adatte alla conservazione del prodotto in sperimentazione, le modalità di
conservazione (ad es. proteggere dalla luce), i tempi di conservazione, i
fluidi di ricostituzione e le procedure e gli strumenti per l'infusione se
necessari. Lo sponsor deve informare tutte le parti interessate (ad es. addetti
al monitoraggio, sperimentatori, farmacisti, persone responsabili della
conservazione) di tali modalità.
5.13.3 Il prodotto in sperimentazione deve essere
confezionato in modo tale da impedire la contaminazione e qualunque
deterioramento durante il trasporto e la conservazione.
5.13.4 Negli studi in cieco il sistema di codifica
per il prodotto in sperimentazione deve essere dotato di un meccanismo che
permetta la rapida identificazione del prodotto in caso di emergenza medica ma
che prevenga un'apertura del cieco non rilevabile.
5.13.5 Qualora, durante lo sviluppo clinico,
vengano apportati significativi cambiamenti nella formulazione del prodotto in
sperimentazione o nel prodotto di confronto i risultati di ogni studio
aggiuntivo del prodotto (es. stabilità, tasso di dissoluzione,
biodisponibilità) atti a verificare se questi cambiamenti possano alterare in
modo significativo il profilo farmacocinetico del prodotto, devono essere
disponibili prima dell'utilizzo della nuova formulazione nelle sperimentazioni
cliniche.
5.14 Fornitura e Gestione del/i Prodotto/i in
Studio
5.14.1 Lo sponsor ha la responsabilità di fornire
allo sperimentatore/istituzione il prodotto in sperimentazione.
5.14.2 Lo sponsor non deve procedere alla fornitura
del prodotto in sperimentazione allo sperimentatore/istituzione fino a quando
non è in possesso della documentazione necessaria (es. approvazione/opinione
favorevole da parte dell'IRB/IEC e delle autorità regolatorie).
5.14.3 Lo sponsor deve assicurarsi che le procedure
scritte contengano le istruzioni alle quali lo sperimentatore/istituzione deve
attenersi per la gestione e la conservazione del prodotto in sperimentazione, e
della documentazione relativa. Le procedure devono riguardare un'adeguata e
sicura ricezione del prodotto, la gestione, la conservazione, la distribuzione,
il recupero del prodotto inutilizzato da parte dei soggetti e la restituzione
allo sponsor del prodotto in sperimentazione rimasto inutilizzato (o lo
smaltimento alternativo se autorizzato dallo sponsor ed in conformità a quanto
stabilito dalle disposizioni normative applicabili).
5.14.4 Lo sponsor deve:
a) garantire la puntuale consegna allo sperimentatore
del prodotto in sperimentazione.
b) Conservare i documenti attestanti la spedizione, la
ricezione, la sistemazione, il recupero e la distruzione del prodotto in
sperimentazione (vedi 8. Documenti Essenziali per la Conduzione di uno Studio
Clinico).
c) Mantenere un sistema per il recupero del prodotto
in sperimentazione e documentare tale recupero (es. ritiro per carenze del
prodotto, recupero dopo il termine dello studio, ritiro del prodotto scaduto).
d) Mantenere un sistema per lo smaltimento del
prodotto in sperimentazione inutilizzato e per la documentazione di tale
smaltimento.
5.14.5 Lo sponsor deve:
a) Provvedere a garantire la stabilità del prodotto in
sperimentazione durante il periodo di utilizzazione.
b) Conservare una quantità del prodotto utilizzato
nella sperimentazione sufficiente a riconfermare le specifiche del prodotto,
qualora necessario, e conservare documentazione delle analisi e delle
caratteristiche del lotto del campione.
Per quanto la stabilità lo permetta devono essere conservati
campioni del prodotto fino a quando l'analisi dei dati della sperimentazione
sia ultimata, oppure per il periodo stabilito dalle disposizioni normative
applicabili, qualora queste richiedono un periodo di conservazione più lungo.
___________________________
310. SANITA' PUBBLICA
F) Specialità medicinali
D.M. 15 luglio 1997 (1)
5.15 Accesso alla Documentazione
5.15.1 Lo sponsor deve assicurarsi che nel
protocollo o in altro accordo scritto sia specificato che lo
sperimentatore/istituzione renda possibile l'accesso diretto ai dati/documenti
originali per il monitoraggio, per gli audit, per la revisione da parte
dell'IRB/IEC e per l'ispezione da parte delle autorità regolatorie, relativi
allo studio.
5.15.2 Lo sponsor deve accertarsi che ogni soggetto
abbia acconsentito, per iscritto, all'accesso diretto alla propria
documentazione clinica originale per il monitoraggio, l'audit, la revisione da
parte dell'IRB/IEC e l'ispezione delle autorità regolatorie, relativi allo
studio.
5.16 Informazioni sulla Sicurezza
5.16.1 Lo sponsor è responsabile per la continua
valutazione della sicurezza del prodotto in sperimentazione.
5.16.2 Lo sponsor deve informare tempestivamente
tutti/e gli/le sperimentatori/istituzioni interessati/e e le autorità
regolatorie qualora si dovesse scoprire che qualcosa potrebbe pregiudicare la
sicurezza dei pazienti o potrebbe avere risvolti negativi sulla conduzione
della sperimentazione o indurre l'IRB/IEC a mutare la propria
approvazione/opinione favorevole riguardo alla continuazione della
sperimentazione.
5.17 Segnalazione delle Reazioni
Avverse da Farmaci
5.17.1 Lo sponsor deve snellire la notifica di
tutte le reazioni avverse da farmaci (ADRs) serie ed inattese a tutti/e gli/le
sperimentatori/istituzioni interessati/e, all'IRB/IEC, quando necessario, ed alle
autorità regolatorie.
5.17.2 Tali segnalazioni urgenti devono essere
conformi alle disposizioni normative applicabili ed attenersi a quanto indicato
dalla Linea Guida ICH «Gestione dei dati clinici di sicurezza: Definizioni e
Standards per la segnalazione accelerata».
5.17.3 Lo sponsor deve sottoporre alle autorità
regolatorie tutti gli aggiornamenti sulla sicurezza ed i rapporti periodici
secondo quanto stabilito dalle disposizioni normative applicabili.
5.18 Monitoraggio
5.18.1 Finalità La finalità del monitoraggio di uno
studio è di verificare che:
a) I diritti e il benessere dei soggetti siano
tutelati.
b) I dati riguardanti la sperimentazione siano
accurati, completi e verificabili per mezzo dei documenti originali.
c) La conduzione della sperimentazione sia conforme a
quanto stabilito dal protocollo/emendamenti approvati, alla GCP ed alle
disposizioni normative applicabili.
5.18.2 Selezione e Qualifiche dei Responsabili del
Monitoraggio.
a) I responsabili del monitoraggio devono essere
nominati dallo sponsor.
b) I responsabili del monitoraggio devono essere
addestrati in modo appropriato, e devono avere la conoscenza scientifica e/o
clinica richiesta per monitorare la sperimentazione adeguatamente.
Le qualifiche degli addetti devono essere documentate.
c) I responsabili del monitoraggio devono possedere
un'approfondita conoscenza del prodotto in sperimentazione, del protocollo, del
modulo per il consenso informato scritto, di ogni altra informazione scritta
destinata ai soggetti, delle SOP dello sponsor, della GCP e delle disposizioni
normative applicabili.
5.18.3 Estensione e Tipo di Monitoraggio Lo sponsor
deve assicurare che le sperimentazioni vengano adeguatamente monitorate.
Lo sponsor deve stabilire l'estensione ed il tipo di
monitoraggio.
L'estensione ed il tipo di monitoraggio devono basarsi su
considerazioni quali l'obiettivo, la finalità, la progettazione, la
complessità, l'occultamento, la dimensione campionaria e gli esiti dello
studio.
Generalmente vi è la necessità di svolgere un monitoraggio in
loco prima, durante e dopo la sperimentazione.
Tuttavia in particolari circostanze lo sponsor può stabilire che
il monitoraggio centralizzato in associazione a procedure quali l'addestramento
e le riunioni degli sperimentatori, la disponibilità di esaurienti istruzioni
scritte possano garantire la corretta conduzione della sperimentazione nel
rispetto della GCP.
La campionatura
statisticamente controllata può rivelarsi un metodo accettabile per la
selezione dei dati da verificare.
5.18.4 Responsabilità del Monitor Il responsabile
del monitoraggio deve garantire, conformemente alle richieste dello sponsor,
che la sperimentazione venga condotta e documentata in modo appropriato tramite
l'espletamento delle seguenti attività, se pertinenti e necessarie per la
sperimentazione e la sede della stessa:
a) Agire da principale tramite per la comunicazione
tra sponsor e sperimentatore.
b) Verificare che lo sperimentatore sia in possesso di
qualifiche e risorse adeguate (vedi 4.1, 4.2, 5.6) e che queste rimangano tali
durante l'intero periodo della sperimentazione; che le strutture, ivi compresi
i laboratori, le strumentazioni ed il personale siano idonei alla conduzione
sicura ed appropriata della sperimentazione e che siano mantenuti adeguati
durante l'intero periodo della sperimentazione.
c) Verificare, per il prodotto in sperimentazione,
che:
i) i tempi e le condizioni di conservazione siano
accettabili e che le forniture siano sufficienti per la durata della
sperimentazione.
ii) il prodotto in sperimentazione venga
somministrato solo a soggetti in possesso dei requisiti necessari
all'assunzione e secondo il dosaggio specificato nel protocollo.
iii) vengano fornite ai soggetti le necessarie
istruzioni perché possano correttamente utilizzare, gestire, conservare e
restituire il prodotto in sperimentazione.
iv) il ricevimento, l'utilizzo e la restituzione
del prodotto presso le sedi di sperimentazione siano controllati e documentati
in modo adeguato.
v) lo smaltimento del prodotto in sperimentazione
inutilizzato, presso le sedi di sperimentazione, sia conforme alle disposizioni
normative applicabili e alle direttive dello sponsor.
d) Verificare che lo sperimentatore segua il
protocollo approvato e tutti gli eventuali emendamenti approvati.
e) Verificare che sia stato ottenuto il consenso
informato scritto prima della partecipazione di ogni soggetto alla
sperimentazione.
f) Garantire che lo sperimentatore riceva la stesura
più recente del Dossier dello Sperimentatore, tutta la documentazione e tutte
le forniture necessarie ad un corretto svolgimento della sperimentazione stessa
in conformità alle disposizioni normative applicabili.
g) Garantire che lo sperimentatore e lo staff della
sperimentazione siano adeguatamente informati sulla stessa.
h) Verificare che lo sperimentatore e lo staff della
sperimentazione stiano adempiendo le funzioni specificate conformemente al
protocollo e secondo qualsiasi altro accordo scritto intercorso tra lo sponsor
e lo sperimentatore/istituzione e che non abbiano delegato queste funzioni a
individui non autorizzati.
i) Verificare che lo sperimentatore stia reclutando
solo soggetti idonei.
j) Notificare il ritmo di reclutamento dei soggetti.
k) Verificare che i documenti originali e altre
registrazioni della sperimentazione siano accurati, completi, costantemente
aggiornati e conservati.
l) Verificare che lo sperimentatore fornisca tutti i
rapporti, le notifiche, le richieste e le presentazioni necessarie e che questi
documenti siano accurati, completi, tempestivi, leggibili, datati e che
permettano l'identificazione della sperimentazione.
m) Accertare la precisione e la completezza delle
registrazioni nelle CRF, nei documenti originali e in altri documenti relativi
alla sperimentazione confrontandoli fra loro. In particolare, il responsabile
del monitoraggio deve verificare che:
i) I dati richiesti dal protocollo vengano registrati
in modo accurato nelle CRF e che siano consistenti con i documenti originali.
Ii) Qualsiasi modifica nel dosaggio e/o nella
terapia sia ben documentata per ogni soggetto dello studio.
Iii) Tutti gli eventi avversi, la medicazioni
concomitanti e le malattie intercorrenti vengano riportate in accordo con il
protocollo nelle CRF.
Iv) Le visite alle quali il soggetto non si
sottopone, i test non compiuti e gli esami non effettuati, siano chiaramente
riportati come tali nelle CRF.
v) Qualsiasi rinuncia o abbandono della
sperimentazione da parte di soggetti reclutati venga riportato e giustificato
nelle CRF.
n) Informare lo sperimentatore di qualsiasi errore,
omissione o illeggibilità delle registrazioni nelle CRF. Il responsabile del
monitoraggio deve garantire che le correzioni, aggiunte o cancellature siano
eseguite in modo appropriato, siano datate e spiegate (se necessario) e che
siano firmate dallo sperimentatore o da un membro dello staff partecipante alla
sperimentazione autorizzato a sottoscrivere cambiamenti nella CRF in vece dello
sperimentatore.
Questa autorizzazione deve essere documentata.
o) Stabilire se tutti gli eventi avversi (AEs) siano
documentati in modo appropriato nei termini di tempo richiesti dalla GCP, dal
protocollo, dal IRB/IEC, dallo sponsor e dalle disposizioni normative
applicabili.
p) Stabilire se lo sperimentatore stia conservando i
documenti essenziali (vedi 8. Documenti Essenziali per la Conduzione di uno
Studio Clinico).
q) Comunicare allo sperimentatore il mancato rispetto
del protocollo, delle SOP, della GCP e delle disposizioni normative applicabili
ed agire nel modo più adatto per prevenire il ripetersi delle deviazioni
rilevate.
5.18.5 Procedure di Monitoraggio Il responsabile
del monitoraggio deve seguire le SOP scritte e stabilite dallo sponsor così
come le procedure che sono indicate specificamente dallo sponsor per il monitoraggio
di una data sperimentazione.
5.18.6 Rapporto di Monitoraggio
a) Il responsabile del monitoraggio deve sottoporre
allo sponsor un rapporto scritto dopo ogni visita alla sede della
sperimentazione o dopo ogni comunicazione riguardante la sperimentazione
stessa.
b) I rapporti devono indicare la data, la sede, il
nome del responsabile del monitoraggio ed il nome dello sperimentatore o di
altre persone contattate.
c) I rapporti devono comprendere un riassunto di ciò
che il responsabile del monitoraggio ha controllato e le sue osservazioni
riguardanti dati/fatti significativi, deviazioni, carenze, conclusioni,
provvedimenti intrapresi o da intraprendere e/o provvedimenti raccomandati per
garantire conformità.
d) La revisione e il seguito al rapporto di
monitoraggio devono essere documentati dai rappresentanti designati dallo
sponsor.
5.19 Verifica
Qualora lo sponsor dovesse eseguire una verifica, come parte
integrante della assicurazione della qualità, deve tenere in considerazione:
5.19.1 Finalità
La finalità di una verifica, indipendente e separata dal
monitoraggio o dalle funzioni di controllo di qualità usuali, deve consistere
nella valutazione della conduzione della sperimentazione e dell'osservanza del
protocollo, delle SOP, della GCP e delle disposizioni normative applicabili.
5.19.2 Selezione e Qualifiche dei Responsabili
delle Verifiche
a) Lo sponsor deve incaricare, per la conduzione delle
verifiche, individui che siano indipendenti da studi/sistemi clinici.
b) Lo sponsor deve garantire che i responsabili delle
verifiche siano qualificati per addestramento ed esperienza per una conduzione
appropriata delle verifiche. Le qualifiche relative devono essere documentate.
5.19.3 Procedure di Verifica
a) Lo sponsor deve garantire che la verifica di
studi/sistemi clinici sia condotta secondo le procedure scritte dello sponsor
riguardo a ciò che deve essere verificato, a come verificarlo, alla frequenza
delle verifiche e alla forma ed il contenuto dei rapporti degli addetti alla
verifica.
b) Il piano e le procedure di verifica dello sponsor
per una sperimentazione devono essere dettate dall'importanza della stessa per
la sottomissione alle autorità regolatorie, dal numero dei soggetti arruolati
per lo studio, dal tipo e dalla complessità della sperimentazione, dal livello
di rischio per ogni soggetto in sperimentazione e da qualsiasi altro problema
individuato.
c) Le osservazioni e le conclusioni dei responsabili
delle verifiche devono essere documentate.
d) Al fine di preservare l'indipendenza e il valore
della funzione delle verifiche, le autorità regolatorie non devono richiedere
come prassi abituale i rapporti relativi. Le autorità regolatorie possono
richiedere l'accesso ad un rapporto di verifica, a seconda delle circostanze,
qualora sussista prova di una grave mancanza nell'osservanza della GCP o nel
corso di procedimenti legali.
e) Lo sponsor deve rilasciare un certificato di
verifica qualora sia richiesto da regolamentazioni o leggi applicabili.
5.20 Non Conformità
5.20.1 Una non conformità al protocollo, alle SOP,
alla GCP e/o alle disposizioni normative applicabili da parte di uno
sperimentatore/istituzione o di un membro/i dello staff dello sponsor deve
condurre ad una immediata azione da parte dello sponsor per assicurare la
conformità.
5.20.2 Qualora il monitoraggio e/o la verifica
evidenziassero una non conformità grave e/o persistente da parte di uno
sperimentatore/istituzione, lo sponsor deve porre termine alla partecipazione
alla sperimentazione da parte dello sperimentatore/istituzione.
Quando la partecipazione di uno sperimentatore/istituzione ad
uno studio viene interrotta a causa di inadempienza, lo sponsor deve
prontamente metterne a conoscenza le autorità regolatorie.
5.21 Conclusione Anticipata o Sospensione dello
Studio
Se una sperimentazione viene prematuramente interrotta o sospesa
lo sponsor deve prontamente informare lo sperimentatore/istituzione e le
autorità regolatorie dell'interruzione o della sospensione e del/i motivo/i di
questa.
Lo sponsor o lo sperimentatore/istituzione devono anche
informare prontamente l'IRB/IEC per giustificare l'interruzione o la
sospensione, come specificato dalle disposizioni normative applicabili.
5.22 Rapporti su Sperimentazione/Studio Clinico
Sia che la sperimentazione venga completata o conclusa
prematuramente, lo sponsor deve garantire la redazione di rapporti sulla
sperimentazione clinica e che questi vengano sottoposti alle agenzie
regolatorie, come richiesto dalle disposizioni normative applicabili.
Lo sponsor deve anche garantire che i rapporti della
sperimentazione clinica da presentare per la domanda di autorizzazione
all'immissione in commercio soddisfino i requisiti fondamentali della Linea
Guida ICH «Struttura e Contenuto dei rapporti di Sperimentazioni Cliniche».
(NOTA: La Linea Guida in questione specifica che in alcuni casi
sono ritenuti accettabili anche rapporti abbreviati sugli studi).
5.23 Studi Multicentrici
Per gli studi multicentrici lo sponsor deve garantire che:
5.23.1 Tutti gli sperimentatori conducano la
sperimentazione in stretta osservanza del protocollo concordato con lo sponsor
e, se richiesto, con le autorità regolatorie, e che ha ricevuto
l'approvazione/parere favorevole dell'IRB/IEC.
5.23.2 Le CRF siano state strutturate per
raccogliere i dati richiesti da tutte le sedi di sperimentazioni. Agli
sperimentatori che stanno raccogliendo dati aggiuntivi dovranno essere fornite
anche le ulteriori CRF progettate per la raccolta di tali dati supplementari.
5.23.3 Le responsabilità dello sperimentatore
coordinatore e degli altri sperimentatori partecipanti siano documentate prima
dell'inizio della sperimentazione.
5.23.4 A tutti gli sperimentatori vengano date
istruzioni su come seguire il protocollo, come attenersi all'insieme dei
requisiti fondamentali per l'accertamento dei dati clinici e di laboratorio e
su come completare le CRF.
5.23.5 Tra gli sperimentatori la comunicazione sia
facilitata.
___________________________
310. SANITA' PUBBLICA
F) Specialità medicinali
D.M. 15 luglio 1997 (1)
6. PROTOCOLLO SPERIMENTALE ED EMENDAMENTO/I AL
PROTOCOLLO
I contenuti di un protocollo di sperimentazione devono
generalmente includere i punti indicati di seguito. Tuttavia, alcune
informazioni specifiche riguardanti le sedi della sperimentazione possono
essere fornite su pagina/e di protocollo separate, o indicate in un accordo
separato. Alcune delle informazioni elencate di seguito possono essere
contenute in altri documenti facenti riferimento al protocollo come il Dossier
dello Sperimentatore.
6.1 Informazioni di Carattere Generale
6.1.1 Titolo del protocollo, numero di
identificazione del protocollo e data. Ogni emendamento deve anche essere
numerato e datato.
6.1.2 Nome e indirizzo dello sponsor e del
responsabile del monitoraggio (se diverso da quello dello sponsor).
6.1.3 Nome e qualifica delle persone autorizzate a
firmare il protocollo e gli emendamenti al protocollo a nome dello sponsor.
6.1.4 Nome, qualifica, indirizzo e recapito
telefonico del medico specialista (od odontoiatra se appropriato) dello sponsor
per quello studio.
6.1.5 Nome e qualifica dello sperimentatore/i che
è/sono responsabile/i della conduzione della sperimentazione ed indirizzo e
recapito telefonico della/e sede/i della stessa.
6.1.6 Nome, qualifica, indirizzo e recapito
telefonico del medico (od odontoiatra, se appropriato) responsabile di tutte le
decisioni mediche (od odontoiatriche) nella sede della sperimentazione (se
diverso dallo sperimentatore).
6.1.7 Nome, indirizzo del/i laboratorio/i
clinico/i e altro/i dipartimento/i medico/i e/o tecnico/i e/o istituzione/i
coinvolti nella sperimentazione.
6.2 Informazioni di Base
6.2.1 Nome e descrizione del prodotto in
sperimentazione.
6.2.2 Riassunto dei risultati degli studi non
clinici che potrebbero avere rilevanza clinica e di altre sperimentazioni
cliniche che sono pertinenti per lo studio.
6.2.3 Riassunto degli eventuali rischi e benefìci
conosciuti e potenziali, se ve ne sono, per l'uomo.
6.2.4 Descrizione e giustificazione della via di
somministrazione, del dosaggio, del regime di dosaggio e della durata del
trattamento.
6.2.5 Dichiarazione che la sperimentazione sarà
condotta in ottemperanza al protocollo, alla GCP e alle disposizioni normative
applicabili.
6.2.6 Descrizione della popolazione da studiarsi.
6.2.7 Riferimenti alla letteratura e ai dati che
sono di attinenza alla sperimentazione e che forniscono una base di partenza
per la sperimentazione stessa.
6.3 Obiettivi e Finalità dello Studio
Dettagliata descrizione degli obiettivi e della finalità della
sperimentazione.
6.4 Progettazione dello Studio
L'integrità scientifica della sperimentazione e la credibilità
dei dati originati dalla stessa dipendono fondamentalmente dalla progettazione
dello studio. La progettazione dello studio deve comprendere:
6.4.1 Una dichiarazione specifica degli esiti
primari e secondari, se ve ne sono, che dovranno essere misurati, durante la
sperimentazione.
6.4.2 Una descrizione del tipo/progetto dello
studio da condurre (ad es. in doppio cieco, vs. placebo, a gruppi paralleli) e
un diagramma schematico della progettazione dello studio, delle procedure e
delle diverse fasi.
6.4.3 Una descrizione delle misure prese per
minimizzare/evitare errori sistematici (bias), comprendente:
a) randomizzazione
b) occultamento.
6.4.4 Una descrizione del trattamento dello
studio, del dosaggio e del regime di dosaggio del prodotto in sperimentazione.
Dovrà essere inclusa anche una descrizione della forma farmaceutica,
della confezione e dell'etichettatura del prodotto in sperimentazione.
6.4.5 La durata prevista della partecipazione del
soggetto ed una descrizione della sequenza e della durata di tutti i periodi
della sperimentazione, compreso l'eventuale prosieguo.
6.4.6 Una descrizione delle «norme per
l'interruzione» e dei «criteri di cessazione» validi per i singoli soggetti,
per l'intera sperimentazione e per parti di essa.
6.4.7 Procedure per controllare l'affidabilità del
prodotto sperimentale, inclusi eventuali placebo e prodotti di confronto.
6.4.8 Conservazione dei codici di randomizzazione
e delle procedure per la decodifica di tali codici.
6.4.9 Identificazione di qualunque dato da
registrare direttamente sulle CRF (cioè nessuna precedente registrazione
scritta od elettronica di dati) e da considerarsi come dati originali.
6.5 Selezione e Ritiro dei Soggetti.
6.5.1 Criteri di inclusione dei soggetti.
6.5.2 Criteri di esclusione dei soggetti.
6.5.3 Criteri per il ritiro dei soggetti (cioè
interruzione del trattamento col prodotto in sperimentazione/trattamento
sperimentale) e procedure indicanti:
a) Quando e come ritirare i soggetti dalla
sperimentazione/trattamento col prodotto in studio.
b) Tipo e tempi per la raccolta dei dati relativi ai
soggetti ritirati.
c) Se e come i soggetti possono essere sostituiti.
d) Follow-up per i soggetti ritirati dalla
sperimentazione/trattamento col prodotto in sperimentazione.
6.6 Trattamento dei Soggetti
6.6.1 Il trattamento da somministrare, inclusi i nomi
di tutti i prodotti, il dosaggio, lo schema posologico, la via/modalità di
somministrazione e la durata della terapia, compresi il periodo di follow-up
dei soggetti per ogni trattamento con prodotto in sperimentazione/gruppo di
trattamento/braccio di studio.
6.6.2 Medicazioni/trattamenti permessi (incluse le
cure mediche di soccorso) e non permessi prima e/o durante la sperimentazione.
6.6.3 Procedure per monitorare la compliance del
soggetto.
6.7 Valutazione dell'Efficacia
6.7.1 Specificazione dei parametri di efficacia.
6.7.2 Metodi e tempi per l'accertamento, la
registrazione e l'analisi dei parametri di efficacia.
6.8 Valutazione della Sicurezza
6.8.1 Specificazione dei parametri di sicurezza.
6.8.2 Metodi e tempi per l'accertamento, la
registrazione e l'analisi dei parametri di sicurezza.
6.8.3 Procedure per la stesura di rapporti per la
registrazione e la segnalazione di eventi avversi e malattie intercorrenti.
6.8.4 Tipo e durata del seguito dei soggetti in
seguito ad eventi avversi.
6.9 Statistica
6.9.1 Descrizione dei metodi statistici da
impiegare, compresi i tempi di eventuali analisi intermedie programmate.
6.9.2 Il numero pianificato di soggetti da
arruolare.
Nel caso di sperimentazioni multicentriche, deve essere
specificato il numero di pazienti stabilito per ogni sede, la motivazione della
scelta della dimensione del gruppo campione, comprese le osservazioni (o i
calcoli) sulla potenza dello studio e la giustificazione clinica.
6.9.3 Il livello di significatività da utilizzare.
6.9.4 Criteri per la conclusione della
sperimentazione.
6.9.5 Procedura per la gestione dei dati mancanti,
inutilizzati o spuri.
6.9.6 Procedure per la segnalazione di qualunque
deviazione dal piano statistico originale (qualunque deviazione dal piano
statistico originale deve essere descritta e giustificata nel protocollo e/o
nel rapporto finale, nel modo appropriato).
6.9.7 La selezione dei soggetti da includere nelle
analisi (es. tutti i soggetti randomizzati, tutti i soggetti trattati, tutti i
soggetti eligibili, soggetti valutabili).
6.10 Accesso Diretto ai Dati/Documenti Originali
Lo sponsor deve garantire che nel protocollo, o in altro accordo
scritto, sia specificato che lo sperimentatore/istituzione permetterà il
monitoraggio, la verifica, la revisione dell'IRB/IEC, l'ispezione delle
autorità regolatorie relative allo studio fornendo accesso diretto a
dati/documenti originali.
6.11 Procedure di Controllo e di Assicurazione
della Qualità
6.12 Aspetti Etici
Descrizione di considerazioni etiche relative alla
sperimentazione.
6.13 Gestione dei Dati e Conservazione della
Documentazione.
6.14 Accordi Finanziari e Assicurazioni Il
finanziamento e l'assicurazione, se non trattati in un accordo separato.
6.15 Criteri di Pubblicazione I criteri di
pubblicazione, se non trattati in un accordo separato.
6.16 Supplementi (NOTA: dal momento che il
protocollo ed il rapporto della sperimentazione/studio clinico sono
strettamente correlati, ulteriori informazioni in materia potranno essere
trovate nella Linea Guida ICH « Struttura e Contenuto dei rapporti di
Sperimentazioni Cliniche»)
___________________________
310. SANITA' PUBBLICA
F) Specialità medicinali
D.M. 15 luglio 1997 (1)
7. DOSSIER PER LO
SPERIMENTATORE
7.1 Introduzione
Il Dossier per lo Sperimentatore (IB) è una raccolta di dati
clinici e non clinici, sul/i prodotto/i in sperimentazione che sono di
pertinenza per lo studio del/i prodotto/i nell'uomo. Il suo scopo è quello di
fornire agli sperimentatori e alle persone coinvolte nello studio clinico
informazioni che rendano più agevole la comprensione del razionale del
protocollo e l'aderenza a diversi fattori chiave del protocollo, quali il
dosaggio, la frequenza/l'intervallo delle dosi, i metodi di somministrazione e
le procedure per il monitoraggio della sicurezza del prodotto. La IB
rappresenta, inoltre, uno strumento di conoscenza per la gestione clinica dei
soggetti durante la sperimentazione.
Le informazioni devono essere presentate in una forma concisa,
semplice, oggettiva, equilibrata e non promozionale che permetta al clinico, o
al potenziale sperimentatore, di comprenderle chiaramente e di fare una
valutazione imparziale rischio- beneficio circa l'appropriatezza dello studio
proposto.
Per questa ragione una persona qualificata da un punto di vista
medico deve di solito partecipare alla redazione della IB, il cui contenuto,
tuttavia, deve essere approvato anche dagli specialisti delle diverse
discipline che hanno fornito i dati.
Questa linea guida indica le informazioni minime che devono
essere incluse in una IB e fornisce suggerimenti per la sua stesura.
Si presuppone che il tipo e l'ampiezza delle informazioni
disponibili possano essere diversi in relazione allo stadio di sviluppo del
prodotto in sperimentazione.
Una IB di ampio contenuto può non essere necessaria se il
prodotto in studio è in commercio e la sua farmacologia è largamente conosciuta
dalla classe medica.
Se consentito dalle autorità regolatorie, un dossier informativo
di base sul prodotto, o il foglio illustrativo o l'etichetta possono
rappresentare una valida alternativa, purché essi comprendano informazioni
aggiornate, esaurienti e dettagliate su tutti gli aspetti del prodotto in
studio che possano essere importanti per lo sperimentatore.
Se un prodotto in commercio deve essere
studiato per un nuovo impiego (cioè una nuova indicazione) deve essere
preparata una specifica IB per il nuovo impiego proposto.
La IB deve essere rivista almeno una volta all'anno e sottoposta
a revisione per quanto necessario in accordo alle procedure scritte dello
sponsor.
In relazione allo stadio di sviluppo del prodotto o nel caso si rendano disponibili nuove informazioni rilevanti, una revisione più frequente può essere appropriata.
Comunque, in accordo con la Good
Clinical Practice, nuove informazioni di rilievo possono essere così
importanti da dover essere comunicate agli sperimentatori e possibilmente alle
Commissioni Istituzionali di Revisione (IRB)/Comitati Etici Indipendenti (IEC)
e/o alle autorità regolatorie ancor prima di essere incluse nella IB
revisionata.
Generalmente, è responsabilità dello sponsor assicurare che
l'aggiornamento della IB sia reso disponibile allo/gli sperimentatore/i ed è
responsabilità degli sperimentatori fornire la IB aggiornata agli IRB/IEC
responsabili per lo studio.
Nel caso in cui uno studio sia promosso da uno sperimentatore,
lo sperimentatore-sponsor deve accertare di poter disporre di un dossier sul
prodotto fornito dal fabbricante commerciale.
Se il prodotto in studio è fornito dallo sperimentatore-sponsor,
allora questi deve fornire le necessarie informazioni al personale coinvolto
nella sperimentazione.
Nel caso in cui la preparazione di una IB formale sia
inattuabile, lo sperimentatore-sponsor deve ampliare, in sostituzione della IB,
la sezione del protocollo clinico riguardante le informazioni retrospettive e
contenente le informazioni di minima, aggiornate, descritte in questa linea
guida.
7.2 Considerazioni Generali
La IB deve comprendere:
7.2.1 Frontespizio Questo deve riportare il nome
dello sponsor, l'identificazione del prodotto in studio (es.
Sigla sperimentale, nome chimico o nome generico approvato e
nome commerciale se legalmente permesso o se voluto dallo sponsor) e la data di
distribuzione.
Si consiglia inoltre di riportare il numero progressivo
dell'edizione ed un riferimento al numero e alla data della edizione precedente
sostituita.
Un esempio di frontespizio è presentato in Appendice 1.
7.2.2 Dichiarazione di Riservatezza
Lo
sponsor può includere delle istruzioni per lo sperimentatore/idestinatari
affinché la IB sia gestita come un documento riservato destinato all'esclusivo
uso ed all'informazione dello staff clinico e dell'IRB/IEC.
7.3 Contenuto del Dossier per lo Sperimentatore
La IB deve contenere le seguenti sezioni, ciascuna con i
riferimenti bibliografici ove appropriato:
7.3.1 Indice Un esempio di indice è presentato
nell'Appendice 2.
7.3.2 Riassunto Deve essere fornito un breve
riassunto (preferibilmente di non più di due pagine) che metta in luce i dati
disponibili e significativi fisico-chimici, farmaceutici, farmacologici,
tossicologici, farmacocinetici, metabolici e clinici pertinenti allo stadio di
sviluppo clinico del prodotto in sperimentazione.
7.3.3 Introduzione Deve essere fornito un breve
paragrafo introduttivo che contenga il nome chimico (e il nome generico e
quello commerciale se approvato) del/i prodotto/i in studio, tutti i princìpi
attivi, la classe farmacologica del/i prodotto/i e la sua posizione prevista nell'ambito
della classe (es. vantaggi), il razionale per condurre la ricerca con il/i
prodotto/i in oggetto e le indicazioni profilattiche, terapeutiche o
diagnostiche previste.
Infine, l'introduzione deve fornire l'approccio generale da
seguire nella valutazione del prodotto in studio.
7.3.4 Formulazione e Proprietà Fisico-Chimiche e
Farmaceutiche Si deve fornire una descrizione della/e sostanza/e in studio
(compresa la formula chimica e/o di struttura) e un breve riassunto riguardante
le proprietà chimicofisiche e farmaceutiche relative alla sostanza.
Al fine di poter prendere le misure di sicurezza appropriate nel
corso della sperimentazione, si deve descrivere e giustificare, se pertinente
da un punto di vista clinico, la/e formulazione/i da utilizzare, compresi gli
eccipienti.
Si devono inoltre fornire istruzioni per la conservazione e per
le modalità di impiego della/e forma/e farmaceutica/che.
Devono essere menzionate tutte le analogie strutturali con altri
composti conosciuti.
7.3.5 Studi Non Clinici Introduzione:
Si devono riassumere i risultati di tutti i pertinenti studi non
clinici di farmacologia, tossicologia, farmacocinetica e sul metabolismo del
prodotto in studio.
Questo riassunto deve riguardare la metodologia usata, i
risultati e discutere la pertinenza tra i dati ottenuti e gli effetti
terapeutici in studio e i possibili effetti sfavorevoli e non desiderati
nell'uomo.
Le informazioni da fornire possono comprendere, per quanto
appropriato, i seguenti dati se noti/disponibili:
- specie saggiate
- numero e sesso degli ammalati in ciascun
gruppo
- unità di dose (es. mg/Kg)
- intervallo delle dosi
- via di sommistrazione
- durata del trattamento
- informazioni sulla distribuzione sistemica
- durata del controllo dopo l'esposizione
- risultati, comprendenti i seguenti aspetti:
- natura e frequenza degli effetti
farmacologici o tossici
- gravità o intensità degli effetti
farmacologici o tossici
- tempo di insorgenza degli effetti
- reversibilità degli effetti
- durata degli effetti
- relazione di dose-risposta.
Se possibile le informazioni devono essere riassunte in forma di
tabelle o di tabulati per rendere più chiara la presentazione.
Le seguenti sezioni devono illustrare i risultati più importanti
emersi dagli studi, compresi la relazione dose-risposta degli effetti
osservati, l'attinenza all'uomo e tutti gli aspetti da studiare nell'uomo.
Se appropriato, i risultati sulla dose efficace e non tossica
devono essere comparati nella stessa specie animale (es. deve essere discusso
l'indice terapeutico).
Deve essere trattata l'attinenza fra queste informazioni e la
dose proposta per l'uomo.
Qualora sia possibile deve essere effettuata una comparazione in
termini di livelli plasmatici/livelli tessutali piuttosto che sulla base di
mg/kg.
a) Farmacologia non clinica
Si deve includere un riassunto riguardante gli aspetti
farmacologici del prodotto in studio e, se appropriato, dei suoi metaboliti
significativi studiati negli animali.
Questo riassunto deve includere studi che accertino la potenziale
attività terapeutica (ad es. modelli di efficacia, legame recettoriale e
specificità) e quelli che accertino la sicurezza del prodotto (ad es. studi
speciali per accertare gli effetti farmacologici oltre a quelli terapeutici
voluti).
b) Farmacocinetica e Metabolismo negli Animali
Devono essere riassunti i dati di farmacocinetica, del
metabolismo e dell'eliminazione del prodotto in studio in tutte le specie
studiate.
La discussione dei dati ottenuti deve riguarare
l'assorbimento e la biodisponibilità locale e sistemica del prodotto in studio,
e dei suoi metaboliti e la loro relazione con i dati farmacologici e
tossicologici nelle specie animali.
c) Tossicologia
Gli effetti tossicologici, ottenuti da studi condotti su diverse
specie animali, devono essere riassunti e descritti, se appropriato,
relativamente a:
- Dose singola
- Dose ripetuta
- Cancerogenesi
- Studi speciali (es. studi su fenomeni di
irritazione e sensibilizzazione)
- Tossicità sulla riproduzione
- Genotossicità (mutagenesi)
7.3.6 Effetti nell'Uomo
Introduzione:
Deve essere presentata una discussione approfondita
sugli effetti conosciuti del/i prodotto/i in studio nell'uomo che comprenda le
informazioni circa la farmacocinetica, il metabolismo,la farmacodinamica, la
relazione dose-risposta, la sicurezza, l'efficacia ed altre attività
farmacologiche. Qualora possibile, si deve fornire un riassunto di ciascuno
studio clinico già completato.
Devono essere fornite oltre alle informazioni derivanti
dagli studi clinici, anche quelle risultanti da qualsiasi utilizzo del/i
prodotto/i in studio, come ad esempio i dati ottenuti dalla commercializzazione
del prodotto.
a) Farmacocinetica e Metabolismo nell'Uomo
Si deve presentare un riassunto riguardante la farmacocinetica
del/i prodotto/i in studio comprendente, se disponibili, i seguenti dati:
Farmacocinetica (comprendente il metabolismo, se appropriato, e
l'assorbimento, il legame alle proteine plasmatiche, la distribuzione e
l'eliminazione).
Biodisponibilità del prodotto in studio (assoluta, ove
possibile, e/o relativa) usando una forma farmaceutica di riferimento.
Sottogruppi di popolazioni (es. sesso, età ed alterata
funzionalità organica).
Interazioni (es. interazioni fra prodotti ed interazioni con gli
alimenti).
Altri dati di farmacocinetica (es. risultati di studi di
popolazioni condotti nell'ambito di studi clinici).
b) Sicurezza ed Efficacia
Si deve fornire un riassunto delle informazioni sui dati di
sicurezza del/i prodotto/i in studio (compresa quella dei metaboliti, se
appropriato), di farmacodinamica, di efficacia e di relazione dose-risposta che
sono stati ottenuti da precedenti studi nell'uomo (volontari sani e/o
pazienti).
Le implicazioni delle suddette informazioni devono essere
discusse. Nei casi in cui un certo numero di sperimentazioni cliniche sia stato
completato, una chiara presentazione dei dati potrà essere costituita
dall'impiego di riassunti sulla sicurezza e l'efficacia riferiti alle varie
sperimentazioni, suddivisi in sottogruppi a seconda delle indicazioni. Saranno
utili tabelle riassuntive delle reazioni avverse al farmaco per tutti gli studi
clinici (compresi anche quelli effettuati su tutte le altre indicazioni
studiate).
Devono essere discusse le differenze importanti nel
modello/incidenza delle reazioni avverse da farmaco attraverso le indicazioni o
i sottogruppi.
La IB deve fornire una descrizione dei possibili rischi e delle
reazioni avverse al farmaco che possano essere previsti sulla base di
precedenti esperienze con il prodotto in studio o con prodotti correlati.
Si deve anche fornire una descrizione delle precauzioni da
rispettare o del monitoraggio speciale da effettuare nell'uso sperimentale
del/i prodotto/i.
c) Esperienze di Commercializzazione del Prodotto
La IB deve indicare i paesi dove il prodotto in studio è stato
approvato o è in commercio.
Qualsiasi informazione significativa ottenuta dalla
commercializzazione del prodotto deve essere riassunta (es. formulazioni,
dosaggi, vie di somministrazione, reazioni avverse da farmaco). La IB deve
anche indicare tutti i paesi in cui il prodotto non è stato
approvato/registrato per la commercializzazione o è stato ritirato dal
commercio o revocato.
7.3.7 Riassunto dei Dati e Guida per lo
Sperimentatore Questa sezione deve presentare una discussione generale dei dati
clinici e non-clinici e deve riassumere le informazioni provenienti da varie
fonti sui diversi aspetti del/i prodotto/i in studio, qualora sia possibile.
In questo modo lo sperimentatore può disporre dell'interpretazione
più esauriente dei dati disponibili, e di una valutazione delle implicazioni
connesse per futuri studi clinici.
Se appropriato, devono essere discussi i rapporti pubblicati
riguardanti prodotti correlati.
Ciò può costituire un ausilio per lo sperimentatore a prevedere
reazioni avverse da farmaco o altri problemi durante gli studi clinici.
Lo scopo complessivo di questa sezione è quello di fornire allo
sperimentatore un mezzo per giudicare chiaramente i possibili rischi e le
reazioni avverse, nonché i test specifici, le osservazioni e le precauzioni che
possano rendersi necessari per la conduzione di uno studio clinico.
Tale giudizio deve essere basato sulle informazioni disponibili
di tipo fisico-chimico, farmaceutico, farmacologico, tossicologico e clinico
riguardanti il prodotto in studio.
Devono, inoltre, essere fornite allo sperimentatore, indicazioni
da seguire per il riconoscimento ed il trattamento di eventuali casi di
sovradosaggio e di reazioni avverse da farmaco basate su precedenti esperienze
nell'uomo e sulle proprietà farmacologiche del prodotto in studio.
7.4 Appendice 1:
FRONTESPIZIO (Esempio)
NOME DELLO SPONSOR
Prodotto:
Codice Sperimentale:
Nome/i: nome chimico, nome generico (se approvato)
Nome/i commerciale/i (se legalmente permesso e se voluto dallo
sponsor)
DOSSIER PER LO SPERIMENTATORE
Edizione Numero:
Data di pubblicazione:
Sostituisce l'Edizione Precedente Numero:
Data:
7.5 Appendice 2:
Indice del dossier dello sperimentatore (Esempio)
-
Riservatezza (facoltativo)
- Pagina delle firme (facoltativa)
1
Indice
2
Riassunto
3
Introduzione
4
Formulazione e Proprietà Fisico-Chimiche e Farmaceutiche
5
Studi Non Clinici
5.1 Farmacologia Non Clinica
5.2 Farmacocinetica e Metabolismo negli
Animali
5.3 Tossicologia
6 Effetti nell'Uomo
6.1 Farmacocinetica e Metabolismo nell'Uomo
6.2 Sicurezza ed Efficacia
6.3 Esperienze di Commercializzazione del
Prodotto
7 Riassunto dei Dati e Guida per lo Sperimentatore
NB: Riferimenti a: 1. Pubblicazioni
2. Rapporti
I riferimenti devono essere inseriti alla fine di ciascun
capitolo
Appendici (eventuali)
___________________________
310. SANITA' PUBBLICA
F) Specialità medicinali
D.M. 15 luglio 1997 (1)
8. DOCUMENTI ESSENZIALI PER LA CONDUZIONE DI UNO
STUDIO CLINICO
8.1 Introduzione
I documenti essenziali sono quei documenti che singolarmente e collettivamente
permettono di valutare la conduzione di uno studio clinico e la qualità dei
dati prodotti.
Questi documenti servono a dimostrare la conformità dello
sperimentatore, dello sponsor e del monitor agli standard di Good Clinical
Practice e a tutte le disposizioni normative applicabili.
I documenti essenziali servono a numerosi altri ed importanti
scopi. L'archiviazione dei documenti essenziali opportunamente effettuata
presso lo sperimentatore/istituzione e presso lo sponsor può essere di grande
ausilio per una gestione di successo dello studio da parte dello
sperimentatore, dello sponsor e del monitor.
Questi documenti sono anche quelli che vengono usualmente
sottoposti a verifica da parte della struttura indipendente dello sponsor ed
ispezionati dalle autorità regolatorie come parte del processo per confermare
la validità della conduzione dello studio e l'integrità dei dati raccolti.
Di seguito è riportata la lista minima dei documenti essenziali.
I diversi documenti sono raggruppati in tre sezioni a seconda
della fase dello studio durante la quale essi vengono normalmente prodotti: 1)
prima dell'inizio della fase clinica dello studio, 2) durante la conduzione
della fase clinica dello studio e 3) dopo il completamento o l'interruzione
dello studio.
Viene fornita una descrizione dello scopo di ciascun documento e
se esso debba essere conservato nell'archivio dello sperimentatore/istituzione
o in quello dello sponsor, o in entrambi.
È accettabile che alcuni documenti siano riuniti insieme, purché
i singoli elementi siano prontamente identificabili.
Gli archivi principali della sperimentazione devono essere
allestiti all'inizio dello studio, sia presso lo sperimentatore/sede
sperimentale che presso gli uffici dello sponsor.
La visita di chiusura dello studio può essere effettuata solo dopo che il monitor abbia rivisto sia l'archivio dello sperimentatore/istituzione che quello dello sponsor ed abbia confermato che tutti i documenti necessari si trovano nei rispettivi archivi di competenza.
Alcuni o tutti i documenti ai quali si riferisce questa linea
guida possono essere soggetti a, e dovranno essere disponibili per, la verifica
da parte dello sponsor e ispezione da parte delle autorità regolatorie.
8.2 Prima dell'inizio della Fase Clinica dello
Studio.
Durante questa fase di programmazione i seguenti documenti
devono essere preparati ed archiviati prima che lo studio inizi formalmente
Documento Scopo Archivio Sponsor Sperim./Istitut.8.2.1 Dossier per lo
Sperimentatore, Per documentare che le informazioni scientifiche pertinenti ed
attuali sul prodotto in studio sono state fornite allo sperimentatore 8.2.2 Protocollo ed
eventuali emendamenti firmati ed esemplare della Scheda Raccolta Dati (CRF) Per
documentare l'accordo sperimentatore-sponsor sul protocollo/emendamento (i) e
sulla CRF 8.2.3 Informazioni per i soggetti - Modulo di
Consenso Informato (comprese le eventuali traduzioni)- Altre Informazioni
Scritte - Avvisi per il reclutamento dei soggetti (se usati)Per documentare il
consenso informato Per documentare che ai soggetti sono state date informazioni
scritte appropriate (sia nel contenuto che nell'enunciazione) per rafforzare la
loro capacità a dare un consenso pienamente informato Per documentare che le
misure di arruolamento sono appropriate e non coercitive.
8.2.4 Aspetti finanziari dello studio Per
documentare l'accordo finanziario tra sperimentatore/istituzione e sponsor per
lo studio 8.2.5 Assicurazione (se richiesta)Per documentare
che sarà disponibile, per il (i) soggetto (i), un indennizzo per danni
attribuibili allo studio, 8.2.6 Accordi firmati
fra le parti, es.: Per documentare gli accordi- sperimentatore/istituzione e
sponsor - sperimentatore/istituzione e CROX (se richiesto)- sponsor e CROX-
sperimentatore/istituzione ed autorità (se richiesto)8.2.7
Approvazione/parere
favorevole datato e documentato dell'IRB/IEC riguardo a: - Protocollo ed
eventuali emendamenti - CRF (se pertinente)- Modulo(i) di Consenso Informato-
Altre informazioni scritte da fornire al (i) soggetto (i)- Avvisi per il
reclutamento dei soggetti (se usati) - eventuale compenso per il soggetto -
altri documenti approvati Per documentare che lo studio è stato oggetto di
revisione da parte dell'IRB/IEC ed è stato approvato. Per identificare la
versione e la data del (i) documento (i)8.2.8 Composizione
dell'lRB/IECPer documentare che la costituzione dell'IRB/IEC e in accordo alla
Buona Pratica Clinica (se richiesto)8.2.9
Autorizzazione/Approvazione/ Notifica del Protocollo delle Autorità Regolatorie
(ove richiesto)Per documentare che una appropriata
Autorizzazione/Approvazione/Notifica delle Autorità Regolatorie è stata
ottenuta prima di iniziare lo studio in conformità alle disposizione normative
applicabili(se richiesto)(se richiesto)8.2.10 Curriculum Vitae
e/o altri documenti pertinenti che evidenzino la qualifica dello (gli)
sperimentatore (i) e del (i) co-sperimentatore (i)Per documentare la qualifica
e l'idoneità a condurre lo studio e/o ad effettuare la supervisione medica dei
soggetti 8.2.11 Valori normali/range per le procedure
mediche/strumentali/di laboratorio e/o degli esami compresi nel protocollo Per
documentare i valori normali e/o gli intervalli degli esami.
8.2.12 Procedure/esami medici/strumentali/ di
laboratorio: - certificazione o - accreditamento o - controlli di qualità e/o
accertamenti di qualità esterni o - altre validazioni (se richieste) Per
documentare la competenza della struttura a condurre gli esami richiesti e per
convalidare l'attendibilità dei risultati (se richiesto) 8.2.13 Esemplare
dell'etichetta (e) applicata al (i) contenitore (i) del prodotto in studio Per
documentare la conformità alle regolamentazioni applicabili sull'etichettatura
e l'adeguatezza delle istruzioni fornite ai soggetti 8.2.14 Istruzioni per
l'impiego del (i) prodotto (i) in studio e dei materiali relativi allo studio
(se non incluse nel protocollo o IB) Per documentare le istruzioni necessarie
ad assicurare l'appropriata conservazione, confezionamento, distribuzione e
smaltimento dei prodotti in studio e dei materiali relativi allo studio 8.2.15 Registrazioni
dell'invio del (i) prodotto (i) in studio e dei materiali relativi allo studio
Per documentare le date di invio, i numeri di lotto ed il metodo usato per la
spedizione del (i) prodotto (i) in studio e dei materiali relativi allo studio.
Ciò consente di risalire ai lotti del prodotto, di rivedere le
condizioni di spedizione e la contabilità 8.2.16 Certificato (i) di
analisi del (i) prodotto (i) in studio inviato Per documentare l'identità
chimica, la purezza e la concentrazione del (i) prodotto (i) in studio che deve
essere usato per la sperimentazione 8.2.17 Procedure di
decodifica per gli studi in cieco Per documentare come, in caso di emergenza,
l'identità del prodotto in cieco possa essere rivelata senza aprire il codice
del trattamento dei restanti soggetti(terzi se applicabile)8.2.18 Lista generale di
randomizzazione Per documentare il metodo usato per la randomizzazione della
popolazione in studio (terzi se applicabile)8.2.19 Rapporto di
monitoraggio pre-studio Per documentare l'adeguatezza del centro per lo studio
(può essere unificato con il documento 8.2.20)8.2.20 Rapporto di
monitoraggio di avvio studio Per documentare che le procedure dello studio sono
state riviste con lo sperimentatore ed i suoi collaboratori (può essere
unificato con il documento 8.2.19)8.3 Durante la
Conduzione della Fase Clinica dello Studio Oltre ad avere nel file i suddetti
documenti, i seguenti devono essere aggiunti ai file durante lo studio a
riprova che tutte le nuove e pertinenti informazioni sono state documentate,
non appena disponibili 8.3.1 Aggiornamenti del
Dossier per lo Sperimentatore (I.B.)Per documentare che lo sperimentatore viene
informato tempestivamente delle informazioni pertinenti non appena disponibili,
8.3.2 Revisioni di - protocollo/emendamento (i) e CRF -
modulo di Consenso Informato- altre informazioni scritte fornite ai soggetti -
avvisi per il reclutamento dei soggetti (se usati)Per documentare le revisioni
di questi documenti che sono entrate in vigore durante lo studio 8.3.3
Approvazione/Parere favorevole datato e documentato dell'IRB/IEC riguardo a:-
emendamento (i) del protocollo- revisione di:- modulo di consenso informato -
altre informazioni scritte da fornire ai soggetti - avvisi per il reclutamento
dei soggetti (se usati)- altri documenti che hanno ricevuto approvazione/parere
favorevole - revisione continua dello studio (se richiesta)Per documentare che
l' (gli) emendamento (i) e/o le revisioni sono state sottoposti al IRB/IEC ed
hanno ricevuto approvazione/parere favorevole.
Per
identificare la versione e la data del (i) documento (i)8.3.4 Autorizzazione/Approvazione/Notifica delle
Autorità Regolatorie ove richiesto, per: - emendamento (i) del protocollo e di
altri documenti Per documentare la conformità alle disposizioni normative
applicabili (ove richiesto)8.3.5
Curriculum Vitae per nuovo (i) sperimentatore (i) e/o cosperimentatore (i)Vedi 8.2.10 8.3.6
Aggiornamenti dei valori normali/range per le procedure/esami
medici/strumentali/ di laboratorio compresi nel protocollo Per documentare i
valori normali e i range che sono stati rivisti durante lo studio (vedi 8.2.11)8.3.7
Aggiornamenti delle procedure/esami medici/strumentali/ di laboratorio: -
certificazione o - accreditamento o- controlli di qualità e/o - accertamenti di
qualità esterni o - altre validazioni (se richieste)Per documentare che gli
esami rimangono adeguati per tutto il corso dello studio (vedi 8.2.12)(ove richiesto) 8.3.8 Documentazione di invio del (i) prodotto (i)
in studio e dei materiali relativi allo studio(vedi 8.2.15)8.3.9
Certificato (i) di analisi per nuovi lotti di prodotti in studio(vedi 8.2.16) 8.3.10 Rapporti di visite di monitoraggio Per
documentare le visite presso il centro e le osservazioni dell'addetto al
monitoraggio 8.3.11
Altre comunicazioni
pertinenti oltre ai rapporti delle visite – lettere - appunti degli incontri -
appunti delle chiamate telefoniche Per documentare qualsiasi accordo o
discussione significativi riguardante gli aspetti amministrativi dello studio,
le violazioni del protocollo, la conduzione dello studio, la segnalazione degli
Eventi Avversi 8.3.12 Moduli di consenso informato firmati Per
documentare che il consenso è stato ottenuto in accordo con la Buona Pratica
Clinica e con il protocollo e datato prima della partecipazione del soggetto
allo studio.
Per documentare inoltre il permesso all'accesso diretto, (vedi 8.2.3) 8.3.13 Documenti
originali Per documentare l'esistenza del soggetto e per convalidare l'integrità
dei dati di studio raccolti.
Per raccogliere i documenti originali relativi allo
studio, ai trattamenti clinici e la storia clinica del soggetto, 8.3.14 Schede raccolta dati (CRF) completate, firmate,
datate Per documentare che lo sperimentatore, o un membro autorizzato del suo
staff, confermi le osservazioni registrate (copia) (originale)8.3.15 Documentazione delle correzioni nelle CRF
Per documentare tutte variazioni/aggiunte o correzioni fatte sulle CRF dopo la
registrazione dei dati iniziali (copia) (originale)8.3.16 Notifica dello sperimentatore allo sponsor
di eventi avversi gravi e dei relativi rapporti Notifica dello sperimentatore
allo sponsor di eventi avversi gravi e dei relativi rapporti in conformità con
il punto 4.11/8.3.17 Notifica dello
sponsor e/o dello sperimentatore, se applicabile, alle autorità regolatorie e
all'IRB/IEC di reazioni avverse da farmaco gravi ed inattese ed altre
informazioni sulla sicurezza Notifica dello sponsor e/o dello sperimentatore,
se applicabile, alle autorità regolatorie e all'IRB/IEC di reazioni avverse da
farmaco gravi ed inattese in conformità con i punti 5.17 e 4.11.1 ed altre informazioni di sicurezza
in conformità con il punto 5.16.2 (se
richiesto) 8.3.18 Notifica dello
sponsor agli sperimentatori delle informazioni di sicurezza Notifica dello
sponsor agli sperimentatori delle informazioni di sicurezza in conformità con
il punto 5.16.2/8.3.19 Rapporti intermedi o annuali all'IRB/IEC e alle
Autorità Rapporti intermedi o annuali forniti all'IRB/IEC in conformità con il
punto 4.10 e alle autorità in
conformità con il punto 5.17.3 (se
richiesto)8.3.20 Registro dei
soggetti valutati Per documentare l'identificazione dei soggetti che sono
entrati nella fase pre-studio di selezione (se richiesto)8.3.21 Lista dei codici di identificazione dei
soggetti Per documentare che lo sperimentatore/istituzione conserva una lista
confidenziale dei nomi di tutti i soggetti ai quali è stata attribuita una
numerazione relativa allo studio al momento dell'arruolamento,Permette allo
sperimentatore/istituzione di rivelare l'identità di ciascun soggetto 8.3.22 Registro dei soggetti arruolati Per
documentare l'arruolamento da un punto di vista cronologico, mediante la
numerazione attribuita ai soggetti 8.3.23
Gestione quantitativa del (i) prodotto (i) in studio presso la sede
sperimentale Per documentare che il (i) prodotto (i) in studio è stato usato in
accordo al protocollo 8.3.24 Foglio
delle firme Per documentare le firme e le iniziali di tutte le persone
autorizzate ad inserire dati e/o ad apportare correzioni nelle CRFs 8.3.25 Registrazione di eventuali campioni di
natura organica (fluidi/tessuti) conservati Per documentare il luogo di
conservazione e l'identificazione di campioni se i saggi devono essere ripetuti
8.4 Dopo il Completamento o
l'Interruzione dello Studio Dopo il completamento o l'interruzione dello
studio, tutti i documenti identificati nelle sezioni 8.2 e 8.3 devono essere in archivio assieme ai
seguenti: 8.4.1 Gestione quantitativa
del (i) prodotto (i) in studio presso la sede della sperimentazione Per
documentare che il (i) prodotto (i) in studio è stato usato in accordo al
protocollo.
Per documentare il conteggio finale del (i) prodotto (i) in
studio ricevuto presso la sede, distribuito ai soggetti, restituito dai
soggetti e restituito allo sponsor 8.4.2 Documentazione
riguardante la distruzione del prodotto in studio Per documentare la
distruzione, da parte dello sponsor o presso la sede, del prodotto in studio
inutilizzato (se distrutto presso la sede)8.4.3 Lista completa del
codice di identificazione dei soggetti Per permettere l'identificazione di
tutti i soggetti arruolati nello studio, nel caso in cui siano richiesti
controlli successivi.
La lista deve essere conservata come un documento riservato e
per un periodo di tempo concordato 8.4.4 Certificato di
Verifica (se disponibile)Per documentare l'effettuazione della verifica 8.4.5 Rapporto di
monitoraggio di chiusura dello studio Per documentare che tutte le attività
richieste per la chiusura dello studio sono state completate e che i documenti
essenziali sono conservati negli archivi appropriati 8.4.6 Documentazione
riguardante l'attribuzione e la decodifica del trattamento Restituita allo
sponsor per documentare qualsiasi decodifica che possa essere stata effettuata 8.4.7 Rapporto finale
dello sperimentatore all'IRB/IEC ove richiesto e, se applicabile, alle Autorità
Regolatorie Per documentare il completamento dello studio 8.4.8 Rapporto clinico
dello studio Per documentare i risultati e l'interpretazione dello studio (se
applicabile)
___________________________
310. SANITA' PUBBLICA
F) Specialità medicinali
D.M. 15 luglio 1997 (1)
ALLEGATO 2 (6)
ELENCO DELLE LINEE GUIDA EUROPEE PER LE PROVE CLINICHE, COMPRESE
NEL VOLUME III, PARTE 2, DELLA PUBBLICAZIONE DELLA COMMISSIONE EUROPEA «LA
DISCIPLINA RELATIVA AI MEDICINALI DELLA UNIONE EUROPEA» 1996; A CURA
DELL'UFFICIO PUBBLICAZIONI DELLA COMMISSIONE EUROPEA.
Linee guida per le prove cliniche (generali) Buona pratica
clinica per studi clinici su prodotti medicinali nella comunità europea
Struttura e contenuto delle relazioni degli studi clinici Studi di
farmacocinetica sull'uomo Informazioni sul rapporto dose-risposta a sostegno
dell'autorizzazione del prodotto Dimensione della popolazione esposta al
trattamento per valutare la tollerabilità clinica di farmaci indicati nel
trattamento a lungo termine di condizioni che non comportano un pericolo di
vita per il paziente Sperimentazione clinica di prodotti medicinali indicati
per l'utilizzo a lungo termine Metodologia biostatistica negli studi clinici,
Sperimentazione clinica di prodotti medicinali nei bambini, Sperimentazione
clinica di prodotti medicinali nell'anziano, Sperimentazione clinica di
prodotti medicinali in pazienti geriatrici, Combinazioni fisse di prodotti Test
clinici su formulazioni ad azione prolungata con particolare riferimento alle
formulazioni a rilascio protratto Requisiti clinici dei prodotti per uso topico
dotati di un'efficacia localizzata e contenenti sostanze già note Gestione dei
dati di tollerabilità clinica: definizioni e standard per le relazioni
accelerate Sperimentazione di biodisponibilità e bioequivalenza Linee guida per
le prove cliniche (classe terapeutica) Prodotti medicinali indicati nel
trattamento dell'arteriopatia periferica cronica ostruttiva, Prodotti
medicinali per il trattamento dei disturbi cronici, Prodotti medicinali
indicati nel trattamento dell'insufficienza cardiaca, Prodotti medicinali per
il trattamento di disturbi epilettici, Prodotti medicinali per il trattamento
dell'angina, Prodotti medicinali per il trattamento delle aritmie, Prodotti
medicinali per il trattamento della depressione, Prodotti medicinali per il
trattamento del cancro, Sperimentazione clinica di contraccettivi orali,
Sperimentazione clinica di corticosteroidi indicati per l'utilizzo sulla pelle,
Sperimentazione clinica di prodotti medicinali ipnotici, Sperimentazione
clinica di prodotti medicinali indicati nel trattamento della sindrome ansiosa generalizzata,
degli episodi di panico e del disturbo ossessivo compulsivo, Sperimentazione
clinica di sostanze attive chinali.
(6) Ad integrazione del presente allegato vedi
l'allegato 3, D.M. 18 marzo 1998, riportato alla voce Ministero della Sanità.